趋化因子受体拮抗剂及其方法和用途

摘要

本发明公开了趋化因子受体拮抗剂及其治疗白细胞募集和/或活化异常相关疾病的方法和应用。所述方法包括给予患者有效量的由结构式(I)表示的化合物或者其生理学可接受的盐。

主权项

1.一种具有下式的化合物：或其生理学可接受的盐，其中：n是1到4的整数；M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-或-CH2-CR1R2-O-；q1是0到3的整数；q2是0或1；R1是-H，-OH，-N3，卤素，脂族基，取代的脂族基，氨烷基，-O-(脂族基)，-O-(取代的脂族基)，-SH，-S-(脂族基)，-S-(取代的脂族基)，-OC(O)-(脂族基)，-OC(O)-(取代的脂族基)，-C(O)O-(脂族基)，-C(O)O-(取代的脂族基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者R1是M上的环原子和含有M的环上的相邻碳原子之间的共价键；R2是-OH，卤素，酰基，取代的酰基，-NR5R6，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，苄基，取代的苄基，非芳香族的杂环基团，取代的非芳香族的杂环基团，-O-(取代或未取代的芳香基团)或-O-(取代或未取代的脂族基)；R3，R4，R5和R6独立地是-H，酰基，取代的酰基，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，苄基，取代的苄基，非芳香族的杂环基团或取代的非芳香族的杂环基团；或者R1和R2，R3和R4，或者R5和R6和与它们连接的原子一起，构成取代或未取代的非芳香族的碳环或杂环；Z是：X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，键，-O-，或-CO-NRc-；Rc是-H，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，苄基或取代的苄基；所述的酰基是脂族羰基，芳香族羰基，脂族磺酰基或芳香族磺酰基；所述的脂族基是C1-C6烷基，烯基或炔基；所述的芳香基团选自下组：苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基，杂环芳香基团或杂芳基例如N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，2-呃唑基，4-呃唑基，5-呃唑基，四氢萘基，2-苯并噻嗯基，3-苯并噻嗯基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-喹啉基，3-喹啉基，2-苯并噻唑基，2-苯并呃唑基，2-苯并咪唑基，1-异喹啉基，3-喹啉基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，丫啶基，3-苯并异呃唑基，苯并环戊烷，苯并环己烷；所述的非芳香族的杂环基团是五元到八元的非芳香族的环，其中包含一个或多个选自氮，氧或硫的杂原子；所述的取代的脂族基被一个或多个选自下组的基团取代：桥氧基，环氧基，非芳香族的杂环，苄基，取代的苄基，芳香基团或取代的芳香基团，电子离去基团，卤素，叠氮基，-CN，-CONR24R25，-NR24R25，-OS(O)2NR24R25，-S(O)2NR24R25，-SO3H，胍基，草酰基，-C(＝NR60)NR21R22，＝NR60，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20，-Q-H，-Q-(脂族基)，-Q-(取代的脂族基)，-Q-(芳基)，-Q-(芳香基团)，-Q-(取代的芳香基团)，-Q-(CH2)p-(取代或未取代的芳香基团)，-Q-(非芳香族的杂环基团)或-Q-(CH2)p-(非芳香族的杂环基团)；所述的取代的非芳香族的杂环被一个或多个选自下组的基团取代：＝O，＝S，电子离去基团，卤素，叠氮基，-CN，-CONR24R25，-NR24R25，-OS(O)2NR24R25，-S(O)2NR24R25，-SO3H，胍基，草酰基，-C(＝NR60)NR21R22，＝NR60，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20，-Q-H，-Q-(脂族基)，-Q-(取代的脂族基)，-Q-(芳基)，-Q-(芳香基团)，-Q-(取代的芳香基团)，-Q-(CH2)p-(取代或未取代的芳香基团)，-Q-(非芳香族的杂环基团)或-Q-(CH2)p-(非芳香族的杂环基团)；所述的取代的芳香基团和取代的苄基被一个或多个选自下组的基团取代：电子离去基团，卤素，叠氮基，-CN，-CONR24R25，-NR24R25，-OS(O)2NR24R25，-S(O)2NR24R25，-SO3H，胍基，草酰基，-C(＝NR60)NR21R22，＝NR60，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20，-Q-H，-Q-(脂族基)，-Q-(取代的脂族基)，-Q-(芳基)，-Q-(芳香基团)，-Q-(取代的芳香基团)，-Q-(CH2)p-(取代或未取代的芳香基团)，-Q-(非芳香族的杂环基团)或-Q-(CH2)p-(非芳香族的杂环基团)；Q是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-OS(O)2-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-C(O)C(O)-O-，-O-C(O)C(O)-，-NHC(O)-，-OC(O)NH-，-NH-C(O)-NH-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(NR23)NHNH-，-NHNHC(NR23)-，-NR24C(O)-或-NR24S(O)2-；R20，R21和R22独立地是-H，脂族基，芳香基团，非芳香族的杂环基团，-NHC(O)-O-(脂族基)，-NHC(O)-O-(芳香基团)或-NHC(O)-O-(非芳香族的杂环基团)或者R21和R22和与它们键连的氮原子一起构成取代或未取代的非芳香族的杂环基团；R23是-H，脂族基，苄基，芳基或非芳香族的杂环基团；R24和R25独立地是-H，-OH，脂族基，取代的脂族基，苄基，芳基，非芳香族的杂环基团，或者R24和R25与和它们键连的氮原子一起构成取代或未取代的非芳香族的杂环；R60是-H，-OH，-NH2，芳香基团或取代的芳香基团；t是0到3；u是0或1；p是0到5；R40选自下组