吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途

摘要

本发明提供式(I)化合物或其盐，其中Ar具有式(x)或(z)结构，R³为任选取代的C_3－8环烷基、任选取代的C_5－7环烯基、任选取代的杂环基(aa)、(bb)或(cc)、或二环基(ee)；R⁴为H、C_1－3烷基、C_1－2氟代烷基、环丙基、CH₂OR^4a、CH(Me)OR^4a或CH₂CH₂OR^4a；R⁵尤其为H、C_1－8烷基、C_1－8氟代烷基、C_3－8环烷基、某些取代的烷基、－(CH₂)_n ¹³－Het或任选取代的苯基或CH₂－Ph；或者R⁴和R⁵结合在一起构成－(CH₂)_p ¹－或(CH₂)_p³X⁵(CH₂)_p ⁴－；前提条件是至少R⁴和R⁵之一不为氢原子(H)。本发明还提供本发明化合物作为IV型磷酸二酯酶(PDE4)的用途和/或用于治疗和/或预防诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、变应性鼻炎或特应性皮炎等炎性疾病和/或变应性疾病的的用途。

主权项

1.一种下式(I)化合物或其盐：其中：Ar具有以下式(x)或(z)结构：R¹为C_1-3烷基、C_1-3氟代烷基或-CH₂CH₂OH；R²为氢原子(H)、甲基或C₁氟代烷基；R³为任选取代的C_3-8环烷基或任选取代的单不饱和的C_5-7环烯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基；其中n¹和n²独立地为1或2；Y为O、S、SO₂或NR¹⁰；其中R¹⁰为氢原子(H)、C_1-2烷基、C_1-2氟代烷基、C(O)NH₂、C(O)-C_1-2烷基、C(O)-C₁氟代烷基或-C(O)-CH₂O-C₁烷基；其中R³的C_3-8环烷基或者式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基任选在环碳原子上被1-2个独立地为以下的取代基取代：氧代(＝O)；OH；C_1-2烷氧基；C_1-2氟代烷氧基；NHR²¹，其中R²¹为氢原子(H)或C_1-4直链烷基；C_1-2烷基；C_1-2氟代烷基；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NHR²²，其中R²²为H或C₁烷基；-C(O)OR²³，其中R²³为H；-C(O)NHR²⁴，其中R²⁴为H或C₁烷基；-C(O)R²⁵，其中R²⁵为C_1-2烷基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C_1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR²⁶，其中R²⁶为C_1-4烷基)；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR²¹取代基不在与式(I)中-NH-基团连接的R³环碳原子上取代，并且不在与杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团连接的R³环碳原子上取代；其中当R³为任选取代的单不饱和的C_5-7环烯基时，则环烯基任选被1个氟或C_1-2烷基取代基取代或者被2个独立地为氟或甲基的取代基取代，并且与式(I)中-NH-基团连接的R³环碳原子不参与环烯基的双键；或者R³为下式(ee)的二环基：其中Y¹、Y²和Y³独立地为CH₂或氧(O)，前提条件是Y¹、Y²和Y³中最多一个为氧(O)；R⁴为氢原子(H)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C_1-2氟代烷基、环丙基、-CH₂OR^4a、-CH(Me)OR^4a或-CH₂CH₂OR^4a；其中R^4a为氢原子(H)、甲基(Me)或C₁氟代烷基；R⁵为氢原子(H)；C_1-8烷基；C_1-3氟代烷基；任选被C_1-2烷基取代的C_3-8环烷基；或在-(CH₂)_n⁴-部分或C_3-8环烷基部分任选被C_1-2烷基取代的-(CH₂)_n⁴-C_3-8环烷基，其中n⁴为1或2；或者R⁵为被一个R¹¹取代基取代的C_1-4烷基；其中R¹¹为羟基(OH)；C_1-6烷氧基；C_1-2氟代烷氧基；苯氧基；(单氟代-或二氟代-苯基)氧基；(单甲基-或二甲基-苯基)氧基；苄氧基；-NR¹²R¹³；-NR¹⁵-C(O)R¹⁶；-NR¹⁵-C(O)-NH-R¹⁵；或-NR¹⁵-S(O)₂R¹⁶；或者R⁵为在不同的碳原子上被两个羟基(OH)取代基取代的C_2-4烷基；或者R⁵为-(CH₂)_n¹¹-C(O)R¹⁶；-(CH₂)_n¹¹-C(O)NR¹²R¹³；-CHR¹⁹-C(O)NR¹²R¹³；-(CH₂)_n¹¹-C(O)OR¹⁶；-(CH₂)_n¹¹-C(O)OH；-CHR¹⁹-C(O)OR¹⁶；-CHR¹⁹-C(O)OH；-(CH₂)_n¹¹-S(O)₂-NR¹²R¹³；-(CH₂)_n¹¹-S(O)₂R¹⁶；或-(CH₂)_n¹¹-CN；其中n¹¹为0、1、2或3(其中各个R⁵基团中n¹¹的值独立于其它R⁵基团中n¹¹的值)；R¹⁹为C_1-2烷基；或者R⁵为-(CH₂)_n¹³-Het，其中n¹³为0、1或2，Het是除-NR¹²R¹³以外的4元、5元、6元或7元饱和或不饱和的杂环，该杂环含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子；其中当n¹³为0时，存在的任何环杂原子不能连接-(CH₂)_n¹³-部分；其中存在的任何非不饱和的(即不参与双键)且不是连接性氮(即该氮原子不连接-(CH₂)_n¹³-部分或者不连接R⁵连接的碳原子)的环氮为NR¹⁷；其中1-2个环碳原子独立地任选被C_1-2烷基取代；或者R⁵为苯基(Ph)、-CH₂-Ph、-CHMe-Ph、-CHEt-Ph、CMe₂Ph或-CH₂CH₂-Ph，其中苯环Ph任选被1-2个独立地为以下的取代基取代：卤原子；C_1-4烷基；C_1-2氟代烷基；C_1-4烷氧基；C_1-2氟代烷氧基；环丙基；环丙基氧基；-C(O)-C_1-4烷基；-C(O)OH；-C(O)-OC_1-4烷基；C_1-4烷基-S(O)₂-；C_1-4烷基-S(O)₂-NR^8a-；R^7aR^8aN-S(O)₂-；R^7aR^8aN-C(O)-；-NR^8a-C(O)-C_1-4烷基；R^7aR^8aN；OH；硝基(-NO₂)；或氰基(-CN)；或者R⁴和R⁵结合在一起构成-(CH₂)_p¹-或-(CH₂)_p³-X⁵-(CH₂)_p⁴-，其中X⁵为O或NR^17a；p¹＝2、3、4、5或6，p³和p⁴独立地为1、2或3，前提条件是如果p³为3，则p⁴为1或2，如果p⁴为3，则p³为1或2；前提条件是至少R⁴和R⁵之一不为氢原子(H)；其中，在式(x)中：A为C-R^6A、氮(N)或氮-氧化物(N⁺-O^-)，B为C-R^6B、氮(N)或氮-氧化物(N⁺-O^-)，D为C-R^6D、氮(N)或氮-氧化物(N⁺-O^-)，E为C-R^6E、氮(N)或氮-氧化物(N⁺-O^-)，F为C-R^6F、氮(N)或氮-氧化物(N⁺-O-)，其中R^6A、R^6B、R^6D、R^6E和R^6F独立地为氢原子(H)、卤原子；C_1-6烷基；C_1-4氟代烷基；C_3-6环烷基；C_1-4烷氧基；C_1-2氟代烷氧基；C_3-6环烷基氧基；-C(O)R^16a；-C(O)OR³⁰；-S(O)₂-R^16a；R^16a-S(O)₂-NR^15a-；R⁷R⁸N-S(O)₂-；C_1-2烷基-C(O)-R^15aN-S(O)₂-；C_1-4烷基-S(O)-、Ph-S(O)-、R⁷R⁸N-CO-；-NR^15a-C(O)R^16a；R⁷R⁸N；硝基(-NO₂)；OH(包括其任何互变异构体)；C_1-4烷氧基甲基；C_1-4烷氧基乙基；C_1-2烷基-S(O)₂-CH₂-；R⁷R⁸N-S(O)₂-CH₂-；C_1-2烷基-S(O)₂-NR^15a-CH₂-；-CH₂-OH；-CH₂CH₂-OH；-CH₂-NR⁷R⁸；-CH₂-CH₂-NR⁷R⁸；-CH₂-C(O)OR³⁰；-CH₂-C(O)-NR⁷R⁸；-CH₂-NR^15a-C(O)-C_1-3烷基；-(CH₂)_n¹⁴-Het¹，其中n¹⁴为0或1；氰基(-CN)；Ar^5b；或者苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基独立地任选被1-2个以下基团取代：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；和/或两个选自R^6A、R^6B、R^6D、R^6E和R^6F的相邻基团结合在一起构成：-CH＝CH-CH＝CH-；-(CH₂)_n^14a-，其中n^14a为3、4或5；-O-(CMe₂)-O-；-O-(CH₂)_n^14b-O-，其中n^14b为1或2；-CH＝CH-NR^15b-；-N＝CH-NR^15b-；-CH＝N-NR^15b-；-N＝N-NR^15b-；-CH＝CH-O-；-N＝CH-O-；-CH＝CH-S-；或-N＝CH-S-；其中R^15b为H或C_1-2烷基；前提条件是：A、B、D、E和F中的两个以上独立地为C-H(碳-氢)、C-F(碳-氟)、氮(N)或氮-氧化物(N⁺-O^-)；A、B、D、E和F中不超过两个独立地为氮或氮-氧化物(N⁺-O^-)；和A、B、D、E和F中不超过一个为氮-氧化物(N⁺-O^-)；其中，在式(z)中：G为O、S或NR⁹，其中R⁹为氢原子(H)、C_1-4烷基或C_1-2氟代烷基；J为C-R^6J、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，L为C-R^6L、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，M为C-R^6M、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，Q为C-R^6Q、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，其中R^6J、R^6L、R^6M和R^6Q独立地为氢原子(H)、卤原子；C_1-4烷基；C_1-3氟代烷基；C_3-6环烷基；C_1-4烷氧基；C_1-2氟代烷氧基；C_3-6环烷基氧基；OH(包括其任何互变异构体)；或任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；前提条件是：J、L、M和Q中的两个以上独立地为C-H、C-F、C-C_1-2烷基、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)；和J、L、M和Q中不超过三个为氮(N)；其中：R⁷和R⁸独立地为氢原子(H)；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；或者R⁷和R⁸一起构成-(CH₂)_n⁶-、-C(O)-(CH₂)_n⁷-、-C(O)-(CH₂)_n¹⁰-C(O)-、-(CH₂)_n⁸-X⁷-(CH₂)_n⁹-或-C(O)-X⁷-(CH₂)_n¹⁰-，其中n⁶为3、4、5或6，n⁷为2、3、4或5，n⁸、n⁹和n¹⁰独立地为2或3，X⁷为O或NE¹⁴；R^7a为氢原子(H)或C_1-4烷基；R^8a为氢原子(H)或甲基；R¹²和R¹³独立地为H；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；或者R¹²和R¹³一起构成-(CH₂)_n^6a、-C(O)-(CH₂)_n^7a-、-C(O)-(CH₂)_n^10a-C(O)-、-(CH₂)_n^8a-X¹²-(CH₂)_n^9a-或-C(O)-X¹²-(CH₂)_n^10a-，其中n^6a为3、4、5或6，n^7a为2、3、4或5，n^8a、n^9a和n^10a独立地为2或3，X¹²为O或NR^14a；R¹⁴、R^14a、R¹⁷和R^17a独立地为氢原子(H)；C_1-4烷基；C_1-2氟代烷基；环丙基；-C(O)-C_1-4烷基；-C(O)NR^7aR^8a；或-S(O)₂-C_1-4烷基；各个R¹⁵独立地为氢原子(H)；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基：卤原子、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；各个R^15a独立地为氢原子(H)或C_1-4烷基；R¹⁶为C_1-4烷基；C_3-6环烷基；C_3-6环烷基-CH₂-；苯基；或苄基，其中苯基和苄基独立地任选在它们的环上被1-2个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、甲基、C₁氟代烷基、甲氧基或C₁氟代烷氧基；R^16a为C_1-6烷基；C_3-6环烷基，任选被一个氧代(＝O)、OH或C_1-2烷基取代基取代；C_3-6环烷基-CH₂-；吡啶基，任选在环碳原子上被一个以下基团取代：卤原子、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；Ar^5c；苯基，任选被1-2个独立地为以下的取代基取代：卤原子、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；苄基，任选在其环上被1-2个独立地为以下的取代基取代：卤原子、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；或在环碳原子上连接，并且含有1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4元、5元、6元或7元饱和杂环，其中任何存在的环氮为NR²⁷，其中R²⁷为H、C_1-2烷基或-C(O)Me，并且所述杂环任选在碳原子被一个C_1-2烷基或氧代(＝O)取代基取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；各个R³⁰独立地为氢原子(H)、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；Ar^5b和Ar^5c独立地为在5元环中含1个O、S或NR^15a的5元芳族杂环，其中所述5元环还可任选含有1-2个额外的氮原子，并且所述杂环任选在环碳原子上被一个以下的基团取代：卤原子、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、-CH₂OH、-CH₂-OC_1-2烷基、OH(包括其酮互变异构体)或-CH₂-NR²⁸R²⁹，其中R²⁸和R²⁹独立地为H或甲基；Het¹为在环碳原子上连接，并且含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4元、5元、6元或7元饱和杂环；其中存在的任何环氮为NR³¹，其中R³¹为H、C_1-2烷基或-C(O)Me；所述环任选在碳原子被一个C_1-2烷基或氧代(＝O)取代基取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；前提条件是：当R³为式(bb)杂环基，n¹为1，且Y为NR¹⁰时，则R¹⁰不为C_1-2烷基或C_1-2氟代烷基；当R³为式(aa)杂环基且Y为NR¹⁰时，则R¹⁰不为C(O)-C_1-2烷基、C(O)-C₁氟代烷基或-C(O)-CH₂O-C₁烷基；当R³为式(cc)杂环基时，则Y为O、S、SO₂或NR¹⁰，其中R¹⁰为H；前提条件是：当R³为任选取代的C_3-8环烷基或任选取代的C_5-7环烯基时，则任何-C(O)OR²³、-C(O)NHR²⁴、-C(O)R²⁵、-CH₂OH或氟取代基在R³环丁基环的3位；或在R³的C₅环烷基(环戊基)环或环戊烯基环的3位或4位；或在R³的C₆环烷基(环己基)环或环己烯基环的4位；或在R³环庚基环或环庚烯基环的3位、4位、5位或6位；或在R³环辛基环的3位、4位、5位、6位或7位，在此连接关系中，R³环烷基环或环烯基环的1位被认为是与式(I)中-NH-的连接点，即连接式(I)中-NH-的环原子；前提条件是：当R³为任选取代的C_3-8环烷基时，则任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH₂CH₂OH或-CH₂NHR²²取代基在R³环丁基环的3位；或在R³的C₅环烷基(环戊基)环的3位或4位；或在R³的C₆环烷基(环己基)环的3位、4位或5位；或在R³环庚基环的3位、4位、5位或6位；或在R³环辛基环的3位、4位、5位、6位或7位；当R³为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，则任何OH取代基在式(cc)的6元R³杂环基的5位，其中n²为1；或在式(cc)的7元R³杂环基的5位或6位，其中n²为2；或在式(bb)的7元R³杂环基的6位，其中n¹为2，在此连接关系中，R³杂环的1位被认为是与式(I)中-NH-的连接点，即连接式(I)中-NH-的环原子，然后对杂环的其余位置进行编号，使环杂原子的编号为可能的最小编号。