杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开了右式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐或溶剂化物。还公开了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特别是心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病的治疗方法以及人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、组织蛋白酶D和原虫酶的抑制方法。还公开了式(I)化合物与胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱拮抗剂联合用于治疗认知疾病或神经变性疾病的方法。

主权项

1.一种具有以下结构式的化合物或者其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐或溶剂化物：其中W为化学键、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(＝O)-、-O-、-C(R⁶)(R⁷)-、-N(R⁵)-或-C(＝N(R⁵))-；X为-O-、-N(R⁵)-或-C(R⁶)(R⁷)-；前提条件是当X为-O-时，则U不为-O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(＝O)-或-C(＝NR⁵)-；U为化学键、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-O-、-P(O)(OR¹⁵)-、-C(＝NR⁵)-、-(C(R⁶)(R⁷))_b-或-N(R⁵)-；其中b为1或2；前提条件是当W为-S(O)-、-S(O)₂-、-O-或-N(R⁵)-时，则U不为-S(O)-、-S(O)₂-、-O-或-N(R⁵)-；前提条件是当X为-N(R⁵)-且W为-S(O)-、-S(O)₂-、-O-或-N(R⁵)-时，则U不为化学键；R¹、R²和R⁵独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR¹⁵、-CN、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)、-NO₂、-N＝C(R⁸)₂和-N(R⁸)₂，前提条件是R¹和R⁵不同时选自-NO₂、-N＝C(R⁸)₂和-N(R⁸)₂；R³、R⁴、R⁶和R⁷独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹)、-SH、-CN、-OR⁹、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-C(O)N(R¹¹)(R¹²)、-SR¹⁹、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)C(O)R⁸、-N(R¹¹)S(O)R¹⁰、-N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³)、-N(R¹¹)C(O)OR⁹和-C(＝NOH)R⁸；前提条件是当U为-O-或-N(R⁵)-时，则R³、R⁴、R⁶和R⁷不为卤素、-SH、-OR⁹、-SR¹⁹、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)C(O)R⁸、-N(R¹¹)S(O)R¹⁰、-N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³)或-N(R¹¹)C(O)OR⁹；前提条件是当W为-O-或-N(R⁵)-时，则R³和R⁴不为卤素、-SH、-OR⁹、-SR¹⁹、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)C(O)R⁸、-N(R¹¹)S(O)R¹⁰、-N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³)或-N(R¹¹)C(O)OR⁹；前提条件是当X为-N(R⁵)-、W为-C(O)-且U为化学键时，则R³、R⁴、R⁶和R⁷不为卤素、-CN、-SH、-OR⁹、-SR¹⁹、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)或-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)；或者R³、R⁴、R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起构成3-7元环烷基或3-7元环烷基醚，并且它们任选被R¹⁴取代；或者R³和R⁴或者R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起构成多环基团，例如：其中M是-CH₂-、S、-N(R¹⁹)-或O，A和B独立地为芳基或杂芳基，q为0、1或2，前提条件是当q为2时，则一个M必须是碳原子，当q为2时，则M任选为双键；前提条件是当R³、R⁴、R⁶和R⁷构成所述多环基团时，则相邻的R³和R⁴或者R⁶和R⁷不能结合在一起构成所述多环基团；R⁸独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹⁵、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)和-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶；R⁹独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R¹⁰独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和-N(R¹⁵)(R¹⁶)；R¹¹、R¹²和R¹³独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)和-CN；R¹⁴为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)和-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶；R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R¹⁸-烷基、R¹⁸-环烷基、R¹⁸-环烷基烷基、R¹⁸-杂环烷基、R¹⁸-杂环烷基烷基、R¹⁸-芳基、R¹⁸-芳基烷基、R¹⁸-杂芳基和R¹⁸-杂芳基烷基；或者R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷为其中R²³为0-5个取代基，m为0-6，n为1-5；R¹⁸为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO₂、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R¹⁹、-C(O)OH、-C(O)OR¹⁹、-C(O)NHR²⁰、-C(O)NH₂、-C(O)NH₂-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR¹⁹、-S(O)₂R²⁰、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR¹⁹、-S(O)₂NH(杂环烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OCF₃、-OH、-OR²⁰、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH₂、-NHR²⁰、-N(烷基)₂、-N(芳基烷基)₂、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁰、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁰、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；或者相邻碳原子上的两个R¹⁸可以连接在一起构成R¹⁹为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R²⁰为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中在R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未被取代的或被1-5个独立选自以下的R²¹取代的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵、-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-S(O)R¹⁵、＝NOR¹⁵、-N₃、-NO₂和-S(O)₂R¹⁵，其中在R²¹中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未被取代的或被1-5个独立选自以下的R²²取代的基团：烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF₃、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-烷基-C(O)OR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、＝NOR¹⁵、-NO₂、-S(O)R¹⁵和-S(O)₂R¹⁵；或者相邻碳原子上的两个R²¹或两个R²²可以连接在一起构成当R²¹或R²²选自-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶和-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶时，R¹⁵与R¹⁶一起可以为C₂至C₄链，其中任选1-3个环碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置换，并且R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的原子一起构成任选被R²³取代的5-7元环；R²³为1-5个独立选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR²⁴、-C(O)R²⁴、-C(O)OR²⁴、-C(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-SR²⁴、-S(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵)、-C(＝NOR²⁴)R²⁵、-P(O)(OR²⁴)(OR²⁵)、-N(R²⁴)(R²⁵)、-烷基-N(R²⁴)(R²⁵)、-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-S(O)R²⁴和-S(O)₂R²⁴；其中在R²³中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未被取代的或被1-5个独立选自以下的R²⁷取代的基团：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF₃、-CN、-OR²⁴、-C(O)R²⁴、-C(O)OR²⁴、烷基-C(O)OR²⁴、C(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-SR²⁴、-S(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵)、-C(＝NOR²⁴)R²⁵、-P(O)(OR²⁴)(OR²⁵)、-N(R²⁴)(R²⁵)、-烷基-N(R²⁴)(R²⁵)、-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-S(O)R²⁴和-S(O)₂R²⁴；R²⁴、R²⁵和R²⁶独立选自^H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R²⁷-烷基、R²⁷-环烷基、R²⁷-环烷基烷基、R²⁷-杂环烷基、R²⁷-杂环烷基烷基、R²⁷-芳基、R²⁷-芳基烷基、R²⁷-杂芳基和R²⁷-杂芳基烷基；R²⁷为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、芳基、芳基烷基、-NOX、卤素、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R²⁸、-C(O)OH、-C(O)OR²⁸、-C(O)NHR²⁹、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR²⁸、-S(O)₂R²⁹、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR²⁸、-S(O)₂NH(芳基)、-S(O)₂NH(杂环烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OH、-OR²⁹、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH₂、-NHR²⁹、-N(烷基)₂、-N(芳基烷基)₂、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁹、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁹、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；R²⁸为烷基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；R²⁹为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；前提条件是当W为-C(O)-且U为化学键时，则R¹不是任选取代的苯基，当U为-C(O)-且W为化学键时，则R⁵不是任选取代的苯基；前提条件是R¹和R⁵均不为-C(O)-烷基-吖丁啶酮或被(-COOR¹⁵或-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶))及(-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)或-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶)二取代的烷基；前提条件是当R¹为甲基，X为-N(R⁵)-，R²为H，W为-C(O)-且U为化学键时，则(R³，R⁴)不为(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(苄基，H)、(苄基，苯基)、(异丁基，H)、(异丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(卤素-苯基，苯基)或(CH₃O-苯基，NO₂-苯基)；当W为化学键且U为-C(O)-时，则(R³，R⁴)不为(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(苄基，H)、(苄基，苯基)、(异丁基，H)、(异丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(卤素-苯基，苯基)或(CH₃O-苯基，NO₂-苯基)；前提条件是当X为-N(R⁵)-，R¹和R⁵均为H，W为-C(O)-且U为化学键时，则(R³，R⁴)不为(任选取代的苯基、任选取代的苄基)、(任选取代的苯基，杂芳基烷基)或(杂芳基，杂芳基烷基)；前提条件是当U为化学键，W为-C(O)-，且R³和R⁴与它们所连接的碳原子构成环时，则R¹不为2-CF₃-3-CN-苯基；前提条件是当X为-N(R⁵)-，U为-O-且W为化学键或-C(R⁶)(R⁷)-时，则(R³，R⁴)不为(H，-NHC(O)-烷基-杂芳基)或(H，烷基-NHC(O)-烷基-杂芳基)；前提条件是当X为-N(R⁵)-时，则R¹和R⁵不为-烷基芳基-芳基-SO₂-N(R¹⁵)(R¹⁶)，其中R¹⁵为H，R¹⁶为杂芳基；前提条件是当R¹为R²¹-芳基或R²¹-芳基烷基，其中R²¹为-OCF₃、-S(O)CF₃、-S(O)₂CF₃、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂CHF₂、-S(O)₂CF₂CF₃、-OCF₂CHF₂、-OCHF₂、-OCH₂CF₃、-SF₅或-S(O)₂NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁵和R¹⁶独立选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、R¹⁸-烷基、R¹⁸-环烷基、R¹⁸-杂环烷基、R¹⁸-芳基和R¹⁸-杂芳基；U为化学键或-CH₂；且X为-N(R⁵)-时；则R⁵为H；前提条件是当U为化学键，R³和R⁴为烷基、其中R²¹为卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，或者R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起构成3-7元环烷基，R¹为其中a为0-6，R²²为烷基、烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NO₂或卤代烷基；则R^21a不为H、-C(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵选自烷基、环烷基以及被苯基、烷基或烷基-R²²取代的烷基，其中R²²选自苯基、被烷基取代的苯基以及其中R²²选自H、甲氧基、硝基、氧代、-OH、卤素和烷基、