吲哚满酮衍生物及其在治疗疾病状态如癌症中的用途

摘要

本发明公开了吲哚满酮衍生物，例如式(I)的化合物；其中A、m、n、R¹、R²、R³、R⁵和R⁶在本文中描述，所述吲哚满酮衍生物用于治疗患有通过抑制PDK－1活性而缓解的疾病状态的哺乳动物。

主权项

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐：其中：m是0-4；n是0-3；A是氧或硫；R¹是氢、烷基、-C(O)OR⁷或-C(O)N(R⁷)₂；或者R¹是(任选被一个或多个选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-R⁸-OR⁷、-R⁸-N(R⁷)₂、-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁹-N(R⁷)₂和-R⁸-N(R⁷)C(O)OR⁷的取代基取代的)芳基；或者R¹是(任选被一个或多个选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-R⁸-OR⁷、-R⁸-N(R⁷)₂、-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁹-N(R⁷)₂和-R⁸-N(R⁷)C(O)OR⁷的取代基取代的)芳烷基；或者R¹是(任选被一个或多个选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-R⁸-OR⁷、-R⁸-N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁹-N(R⁷)₂和-R⁸-N(R⁷)C(O)OR⁷的取代基取代的)杂环基；或者R¹是(任选被一个或多个选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-R⁸-OR⁷、-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁹-N(R⁷)₂和-R⁸-N(R⁷)C(O)OR⁷的取代基取代的)杂环基烷基；每个R²独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、-R⁸-OR⁷、-R⁸-N(R⁷)₂、-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-S(O)_tN(R⁷)₂(其中t是1或2)、-R⁸-N(R⁷)S(O)_tR⁷(其中t是1或2)、-R⁸-N(R⁷)S(O)_tN(R⁷)₂(其中t是1或2)、-R⁸-N(R⁷)S(O)_tN(R⁷)C(O)OR⁷(其中t是1或2)、-R⁸-N(R⁷)C(O)R⁷、-R⁸-N(R⁷)-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁹-N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)-R⁹-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁸-N(R⁷)-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁸-N(R⁷)-R⁸-C(O)-R⁸-N(R⁷)₂、-N(R⁷)C(＝NR⁷)N(R⁷)₂、-C(＝NR⁷)-N(R⁷)₂、-R⁸-N＝C(R⁷)₂、(任选被一个或多个选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-R⁸-OR⁷、-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁸-N(R⁷)₂和-R⁸-N(R⁷)C(O)OR⁷的取代基取代的)杂环基和任选取代的环脲基；R³是氢、烷基或芳烷基；R⁵是氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R¹¹或-S(O)₂R¹¹；每个R⁶独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、-R⁹-OR⁷、-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-C(O)R⁷、-R⁸-N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)R⁷、-R⁸-C(O)-R⁹-N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁹-N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R¹⁰-N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁸-N(R⁷)₂、-R⁸-C(O)-R⁹-C(O)OR⁷、-R⁸-C(O)-R⁹-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁸-N(R⁷)-R⁸-C(O)OR⁷、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁸-N(R⁷)-R⁸-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁹-C(O)OR⁷、-R⁸-N(R⁷)C(O)-R⁹-C(O)N(R⁷)₂、-R⁸-S(O)_t-N(R⁷)₂(其中t是1或2)、-R⁸-N(R⁷)S(O)_t-R⁸-N(R⁷)₂(其中t是1或2)和-R⁸-N(R⁷)S(O)_t-R⁷(其中t是1或2)；每个R⁷独立地是氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；每个R⁸是键或直链或支链亚烷基链；每个R⁹是直链或支链亚烷基链；R¹⁰是除直链或支链亚烷基链之外的氨基酸残基；且每个R¹¹是任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；所述式(I)的化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂合物或多晶型物；条件如下：(1)当m是1，n是1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且R⁶是3-甲氧基时，则R²不能是4-溴、4-碘、5-溴；(2)当m是1，n是0，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢时，则R²不能是5-溴、5-碘或4-溴；(3)当R⁶是3-甲氧基时，则R²不能是任选取代的乙烯基或乙炔基；(4)当m是2，n是1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且R⁶是甲氧基时，则当一个R²是5-硝基时另一个R²不能是4-溴；(5)当m是0，n是2，A是氧，R³和R⁵各自是氢，且一个R⁶是3-甲基，而另一个R⁶是5-甲基时，则R¹不能是氢、-C(O)OR⁷或-C(O)N(R⁷)₂；(6)当m是0，n是0，A是氧，且R¹和R³各自是氢时，则R⁵不能是氢；(7)当m是1，n是0，A是氧，且R¹、R³和R⁵各自是氢时，则R²不能是4-甲基、4-溴、4-噻吩-2-基或2，6-二甲氧基嘧啶-4-基；(8)当m是1，n是1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且R⁶是3-甲氧基时，则R²不能是4-吲哚-5-基、4-吲哚-6-基或4-吲哚-4-基；(9)当m是1，n是1，R¹、R³和R⁵各自是氢，R⁶是3-甲氧基，且一个R²是4-吲哚-6-基时，则另一个R²不能是5-硝基、5-氨基或5-(噻吩-2-基乙酰氨基)；(10)当m是2，n是0或1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且R⁶是3-甲氧基时，则当一个R²是5-氨基时另一个R²不能是4-氨基；(11)当m是2，n是0或1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且R⁶是3-甲氧基时，则当一个R²是4-氟或4-叠氮基时另一个R²不能是5-硝基；(12)当m是0，n是3，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且一个R⁶是3-甲基而第二个R⁶是5-甲基时，则第三个R⁶不能是4-(2-羧基乙基)、4-(3-吗啉-4-基丙基)或4-(3-二甲氨基丙基)；(13)当m是1，n是2，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且一个R⁶是3-甲基，而另一个R⁶是4-(2-羧基乙基)或4-[2-(3，5-二甲氧基苄氧羰基)乙基]时，则R²不能是5-氯、6-甲氧基、5-溴、5-碘、4-甲基、5-甲基、6-氯、5-甲氧羰基、5-羧基、5-氨基磺酰基、5-甲基氨基磺酰基、5-(2-羧基乙基)、5-乙基、5-甲氧基、6-羟基、6-溴或6-溴；(14)当m是1，n是3，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且一个R⁶是3-甲基，而第二个R⁶是5-甲基，第三个R⁶是4-(2-羧基乙基)、4-(3-二甲氨基丙基)或4-(3-吗啉-4-基丙基)时，则R²不能是5-氯、5-溴、5-碘、4-甲基、5-甲基、6-羟基、6-甲氧基、6-吗啉-4-基、6-氯、5-甲氧基、4-(2-羟基乙基)、5-氨基磺酰基、5-(1-甲基乙基氨基磺酰基)、5-(吗啉-4-基磺酰基)或5-(二甲氨基羰基)；(15)当m是0，n是2，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且一个R⁶是3-甲氧基时，则另一个R⁶不能是5-甲基或4-(2-羧基乙基)；(16)当m是2，n是2，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，一个R⁶是4-(12-羧基乙基)，而第二个R⁶是3-甲基时，则两个R²′不能是5，6-二甲氧基或4-甲基-5-氯；(17)当m是2，n是3，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，一个R⁶是3-甲基，而第二个R⁶是5-甲基，且第三个R⁶是4-(2-羧基乙基)时，则R²′不能是4-甲基和5-氯；(18)当m是0，n是0，A是氧，R¹和R⁵各自是氢时，则R⁵不能是氢、甲基、4-氯苯基或3，5-二氯苯基；(19)当m是0，n是1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢时，则R²不能是3-甲基或5-乙基；(20)当m是0，n是2，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢时，则一起的R²′不能是3，4-二甲基、3，5-二甲基、3-甲基-4-[2-羧基乙基]、3-甲基-4-[2-甲氧羰基乙基]或4-甲基-3-乙氧羰基；(21)当m是0，n是3，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢时，则一起的R²′不能是4-[乙氧羰基]-3，5-二甲基、5-甲基-3，4-二溴、5-甲酰基-3，4-二甲基、3-乙基-4，5-二甲基、5-乙氧羰基-4-[2-乙氧羰基乙基]-3-[乙氧羰基甲基]、5-羧基-3-乙基-4-甲基、4-甲基-3，5-二氯、5-氯-3-甲氧羰基-4-[甲氧羰基甲基]、3-乙酰基-5-乙氧羰基-4-甲基、5-乙氧羰基-3-(2-乙氧羧基乙基)-4-(乙氧羰基甲基)、4-乙基-3，5-二甲基、4-丙-3-烯基-3，5-二甲基；(22)当m是1，n是0，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢时，则R²不能是5-氯或5-硝基；(23)当m是1，n是1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，R⁶是3-甲基时，则R²不能是5-硝基或5-氯；(24)当m是1，n是2，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且R⁶′是3，5-二甲基时，则R²不能是5-硝基或5-氯；(25)当m是2，n是0或1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，R⁶是3-甲氧基，且一个R²是4-氨基时，则另一个R²不能是5-氨基；(26)当m是2，n是0或1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，R⁶是3-甲氧基，且一个R²是5-硝基时，则另一个R²不能是4-氟或4-叠氮基；(27)当m是1，n是3，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且一个R⁶是3-甲基，第二个R⁶是5-甲基，而第三个R⁶是4-(3-二甲氨基丙基)或4-(2-羧基乙基)时，则R²不能是6-(吡啶-3-基)、6-(噻吩-2-基)、4-(2-羟基乙基)或4-(2-(3-(1-甲基乙基)苯氧基)乙基；(28)当m是0，n是2，A是氧，R³和R⁵各自是氢，且一个R⁶是3-甲基，而第二个R⁶是5-甲基时，则R¹不能是4-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基；(29)当m是2，n是1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且一个R²是4-氨基，而第二个R²是5-氨基时，则R⁶不能是3-甲氧基；(30)当m是2，n是1，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且一个R²是4-氟或4-叠氮基，而第二个R²是5-硝基时，则R⁶不能是3-甲氧基；(31)当m是0或1，n是3，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且一个R⁶是5-甲基，而第二个R⁶是3-甲基或(任选被氟、氯或氰基取代的)3-苯基，第三个R⁶是-C(O)OH或其中一个R⁷是氢或甲基而另一个R⁷是任选被羟基、二乙氨基取代的烷基和/或任选取代的N-杂环基的-C(O)N(R⁷)₂时，则R²不能是5位的卤素、三氟甲氧基、-C(O)R⁷(其中R⁷是吗啉基)或-C(O)N(R⁷)₂(其中每个R⁷独立地是氢、羟基烷基、烷基或苯基)；和(32)m是1，当n是3，A是氧，R¹、R³和R⁵各自是氢，且一个R⁶是3-甲基，而第二个R⁶是5-甲基，第三个R⁶是4位的-C(O)R⁷(其中R⁷是任选取代的N-杂环基)时，则R⁶不能是4位的其中R⁷是任选取代的N-杂环基的-C(O)R⁷，R²不能是卤素或3-吡啶基。