二环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法及其中间体

摘要

本发明涉及可用作mGluR激动剂的某些二环[3.1.0]己烷衍生物的新制备方法，以及在该方法中制备的新中间体。

主权项

1.一种分子式(IA)的化合物及其药物可接受盐的制备方法：其中R1和R2各自选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C3-8环烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n为1或2，并且所述的烷基、环烷基和苯基是未取代的，或者被一个或多个卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；X选自(1)卤素，和(2)氢，所述方法包括：(A)氧化分子式(II)的化合物：其中R3选自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra选自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8环烷基，并且Ra是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羟基，(iii)卤素，(iv)SRd，(v)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10 烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，(vi)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf选自(a)卤素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8环烷基，并且当Rb、Rc、Re和Rf为C1-10烷基或C3-8环烷基时，所述的C1-10烷基和C3-8环烷基是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代(i)羟基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，(v)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh为氢、C1-10烷基或C3-8环烷基；或者Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成以下基团其中r为1或2，并且NRbRc基团可以是未取代的，或者在环碳原子上被一个或多个下列基团取代(i)羟基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，(v)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和(vi)NRgRh，Rd为氢或C1-10烷基；并且R4选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一个或多个选自硝基、卤素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氢吡喃基，其中R9、R10和R11各自为C1-10烷基或苯基，R14选自(a)氢，(b)C1-10烷基，p为1或2；q为选自1-10的整数；并且X’为O或化学键；形成分子式(IV)的化合物：(B)使分子式(IV)的化合物脱保护，形成分子式(V)的化合物：(C)使分子式(V)的化合物与分子式(VI)的化合物反应：其中R5和R6各自独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C3-8环烷基，和(4)(CH2)m-苯基，其中m为0、1或2，并且R7选自(1)氢，和(2)Si-(R9)(R10)(R11)，其中R9、R10和R11各自为C1-10烷基或苯基；得到分子式(VII)的化合物：(D)氧化分子式(VII)的化合物，得到分子式(VIII)的化合物：(E)将分子式(VIII)的化合物转化为分子式(IX)的化合物：和(F)将分子式(IX)的化合物转化为分子式(IA)的化合物。