| 主权项 |
1.一种包括N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2- 酮基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-咯-3-羧 醯胺L-苹果酸盐的无水晶体,其中该晶体具有在粉 末X-射线绕射图型在约11.39,11.90,13.16,15.92 ,16.79,17. 18,19.40,20.30,21.26,21.68,22.13,22.91,24.17,25.46,26.06,26.96, 27.56,32.27,32.93和34.432(degrees two-theta)之独特绕射 。 2.如申请专利范围第1项之晶体,其进一步包括最多 约2重量%的水份。 3.如申请专利范围第2项之晶体,其包括最多约0.5重 量%的水份。 4.如申请专利范围第3项之晶体,其包括最多约0.2重 量%的水份。 5.如申请专利范围第1项之晶体,其中该晶体具有最 低约190℃的熔点。 6.如申请专利范围第5项之晶体,其具有最低约195℃ 之熔点。 7.如申请专利范围第5项之品体,其更包括最多约2 重量%的水份。 8.如申请专利范围第7项之晶体,其包括最多约0.5重 量%的水份。 9.如申请专利范围第8项之晶体,其包括最多约0.2重 量%的水份。 10.一种包括N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2 -酮基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-咯-3-羧 醯胺L-苹果酸盐之晶体,其中该晶体在粉末X-射线 绕射图型中具有在约3.02,5.93,7.61,9.26,12.08,14.54,17.54 ,19.46,23.36,24.77和27.712的独特绕射。 11.如申请专利范围第10项之晶体,其中该晶体在曝 露于80%相对湿度下吸收至少约5重量%的水份。 12.如申请专利范围第10项之晶体,其中该晶体具有 最高约185℃之熔点。 13.如申请专利范围第12项之晶体,其中该晶体于曝 露于80%相对湿度后吸收最少约5重量%的水份。 14.一种制备一包括N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2 -二氢-2-酮基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H- 咯-3-羧醯胺L-苹果酸盐无水晶体之方法,其包括: 将L-苹果酸、N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢 -2-酮基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-咯-3- 羧醯胺、和一溶剂组合在一起; 在包括一或多种下列因素的结晶条件下诱导该盐 结晶:结晶溶液的初始与最后温度之间最多约100℃ 的差异;最多约每小时50℃的冷却速率;没有加晶种 ;最高约10的超饱和比例;没有沉淀剂;及/或彼等的 组合; 其中该溶剂系选自下列的组合之中者:乙、甲醇 、乙醇、异丙醇、甲苯、正丁醇、四氢喃、N,N- 二甲基甲醯胺、丙酮、水,和彼等的组合。 15.如申请专利范围第14项之方法,其中该一或多种 因素包括:结晶溶液的初始与最后温度之间最多约 50℃的差异;最多约每小时20℃的冷却速率;最高约5 的超饱和比例;及/或彼等的组合。 16.如申请专利范围第15项之方法,其中该一或多种 因素包括:结晶溶液的初始与最后温度之间最多约 25℃的差异;最多约每小时2℃的冷却速率;最高约1. 5的超饱和比例;及/或彼等的组合。 17.如申请专利范围第16项之方法,其中该结晶溶液 的初始与最后温度系相同者。 18.如申请专利范围第14项之方法,其中该无水晶体 在粉末X-射线绕射图型中具有在约11.39,11.90,13.16,15 .92,16.79,17.18,19.40,20.30,21.26,21.68,22.13,22.91,24.17,25.46, 26.06,26.96,27.56,32.27,32.93和34.432(degree two-theta)之 独特绕射。 19.一种制备一包括N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2 -二氢-2-酮基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H- 咯-3-羧醯胺的L-苹果酸盐无水晶体之方法,其包括: 将包括N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-酮 基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-咯-3-羧醯 胺L-苹果酸盐的晶体和一该接触晶体于其中具有 实质溶解度的溶剂接触;将该晶体与该溶剂接触形 成一浆液;搅拌该浆液;加热该浆液;及从该浆液取 出该无水晶体;其中该接触晶体具有在粉末X-射线 绕射图型中在约3.02,5.93,7.61 ,9.26,12.08,14.54,17.54,19. 46,23.36,24.77和27.712之独特绕射; 其中该溶剂系选自下列的组合之中者:乙、乙醇 、甲醇、和彼等的组合。 20.如申请专利范围第19项之方法,其中该无水晶体 在粉末X-射线绕射图型中具有在约11.39,11.90,13.16,15 .92,16.79,17.18,19.40,20.30,21.26,21.68,22.13,22.91,24.17,25.46, 26.06,26.96,27.56,32.27,32.93和34.432之独特绕射。 21.一种制备一包括N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2 -二氢-2-酮基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H- 咯-3-羧醯胺L-苹果酸盐晶体之方法,其包括:将L-苹 果酸、N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-酮 基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-咯-3-羧醯 胺、和一溶剂组合在一起;及 在包括一或多种下列因素的结晶条件下诱导该盐 结晶:结晶溶液的初始与最后温度之间最少约25℃ 的差异;最少约每小时25℃的冷却速率;加晶种;最 少约2的超饱和比例;有沉淀剂;及/或彼等的组合; 其中该溶剂系选自下列的组合之中者:甲醇、水、 四氢喃/水混合物、和彼等的组合。 22.如申请专利范围第21项之方法,其中该一或多种 因素包括:结晶溶液的初始与最后温度之间最少约 50℃的差异;最少约每小时100℃的冷却速率;最少约 5的超饱和比例;及/或彼等的组合。 23.如申请专利范围第22项之方法,其中该一或多种 因素包括:结晶溶液的初始与最后温度之间最少约 100℃的差异;最少约每小时300℃的冷却速率;最少 约10的超饱和比例;及/或彼等的组合。 24.如申请专利范围第21项之方法,其中该晶体在粉 末X-射线绕射图型中具有在约3.02,5.93,7.61,9.26,12.08, 14.54,17.54,19.46,23.36,24.77和27.712之独特绕射。 25.一种用于预防或治疗PK-相关性失调症之医药组 合物,其包括一包括N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1, 2-二氢-2-酮基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H- 咯-3-羧醯胺L-苹果酸盐之无水晶体,其中该晶体 在粉末X-射线绕射图型中具有在约11.39,11.90,13.16,15 .92,16.79,17.18,19.40,20.30,21.26,21.68,22.13,22.91,24.17,25.46, 26.06,26.96,27.56,32.27,32.93和34.432之独特绕射。 26.如申请专利范围第25项之医药组合物,其进一步 包括一赋形剂。 27.如申请专利范围第25项之医药组合物,其中该晶 体具有至少约190℃之熔点。 28.一种用于预防或治疗PK-相关性失调症之医药组 合物,其包括一包括N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1, 2-二氢-2-酮基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H- 咯-3-羧醯胺L-苹果酸盐之晶体,其中该晶体在粉 末X-射线绕射图型中具有在约3.02,5.93,7.61,9.26,12.08, 14.54,17.54,19.46,23.36,24.77和27.712之独特绕射。 29.如申请专利范围第28项之医药组合物,其中该晶 体具有最高约185℃之熔点。 图式简单说明: 图1为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-酮基- 3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-咯-3-羧醯胺L- 苹果酸盐晶体形式I的粉末X-射线绕射(PXRD)数据之 图式。该图型不同于该盐的其他形式与自由硷,且 比晶体形式II(如图2)有更高的结晶性。 图2为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-酮基- 3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-咯-3-羧醯胺L- 苹果酸盐晶体形式II的粉末X-射线绕射(PXRD)数据之 图式。该图型不同于该盐的其他形式与自由硷,且 比晶体形式I有较低的结晶性如在粉末X-射线绕射 图型(如,图1)中的较宽反射所证明者。 图3为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-酮基- 3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-咯-3-羧醯胺L- 苹果酸盐晶体形式I和晶体形式II的水气吸着数据 之动态水气吸着重力(DMSG)吸着等温线之图式。具 有较高结晶性的多形,晶体形式I,具有低吸湿性,于 0-90%相对湿度范围内吸收少于0.5%的水份。具有较 低结晶性的多形,晶体形式II,具有非常高的吸湿性 ,于0-90%相对湿度范围内吸收超过15%的水份。 图4为显示出N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢- 2-酮基-3H--3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-咯-3- 羧醯胺L-苹果酸盐晶体形式I &晶体形式II的差示扫 描热量测定(DSC)曲线之DSC数据的图式。放热转变 系于向上方向示出。晶体形式I比晶体形式II在较 高温度(约196℃)熔化且具有较高的熔化焓(约141焦 耳/克);晶体形式II系在约181℃熔化且具有约105焦 耳/克的熔化焓。此结果可推测两种晶体形式为单 变性者,不过在晶体熔化之后会发生降解。单变性 系由本文中所述在室温浆液内晶体形式II变成晶 体形式I的转换所确定者。 |
