用作降压药的卡维地洛和其它β阻断剂的硝基氧基衍生物

摘要

本发明涉及通式(I)：A－(Y－ONO₂)_sβ－肾上腺素能阻断剂的硝基氧基衍生物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为等于1或2的整数；A选自以下式(II)β－肾上腺素能阻断剂残基，其中R₁选自：式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)或权利要求1中定义的其它残基；R₂选自：－CH(CH₃)₂、－C(CH₃)₃或式(IIIa)、式(IIIb)，Z为H或为能与权利要求1中定义的Y结合的基团，Z₁为H或能与Y结合的－C(O)－；其它取代基定义同权利要求1，含它们的药用组合物和它们在治疗高血压、心血管疾病、青光眼、偏头痛和血管疾病中的用途。

主权项

1.一种通式A-(Y-ONO₂)_s(I)化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为等于1或2的整数；A选自以下式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基：其中R₁选自：R₂选自：-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或当基团R₁选自式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)时，R₂为-CH(CH₃)₂；当基团R₁选自式(IIe)、(IIf)或(IIn)时，R₂为-C(CH₃)₃；当R₁为基团(IIb)时，R₂为(IIIa)；当R₁为基团(IIL)时，R₂为(IIIb)；Z为H或为选自以下的能与Y结合的基团：-C(O)-、-C(O)O-或其中R′和R″相同或不同，并为H或直链或支链C₁-C₄烷基；Z₁为H或能与Y结合的-C(O)-基团；条件是当式(I)的s为1时，Z或Z₁为H；Y为具有以下含义的二价基团：a)-任选被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链C₁-C₂₀亚烷基：卤原子、羟基、-ONO₂或T，其中T为-OC(O)(C₁-C₁₀烷基)-ONO₂、-O(C₁-C₁₀烷基)-ONO₂；b)-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环任选被侧链T₁取代，其中T₁为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基；c)其中：n为0-20的整数，n1为1-20的整数；n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；R³和R⁴独立选自H或CH₃；Y¹为-CH₂-或-(CH₂)_na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；X₁为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；d)其中：n1n1为1-20的整数，X₁为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；n6为1-20的整数，n7为0-20的整数，R⁵、R^5′、R⁶和R^6′独立选自：H、CH₃、OH、NH₂、NHCOCH₃、COOH、CH₂SH和C(CH₃)₂SH；当C^A与C^B碳之间的键为双键时，R⁵和R⁶或R^6′和R^5′不存在；当Y选自c)-d)项下所述二价基团时，-ONO₂基团与-(CH₂)_n1-基团连接；其中X₂为O或S，n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数，n11为0-6的整数；R¹¹为H、CH₃或硝基氧基；R^11a为CH₃或硝基氧基；f)其中n8为0-10的整数；n9为1-10的整数；R⁹、R¹⁰、R⁸、R⁷相同或不同，并为H或直链或支链C₁-C₄烷基；其中-ONO₂基团连接其中n9定义同上；Y²为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自：