哒嗪－3(2H)－酮衍生物及其作为PDE4抑制剂的用途

摘要

本申请公开了具有通式(I)化学结构的新颖哒嗪－e－(2H)－酮衍生物；以及其制备方法，包含它们的药物组合物及其在治疗上作为磷酸二酯酶4的抑制剂的用途。

主权项

1.一种式(I)哒嗪酮衍生物其中R¹表示：·氢原子；·选自酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基的基团；·烷基、链烯基或炔基，其任选地被一或多个取代基所取代，所述取代基选自卤原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基；·芳基或杂芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·饱和或不饱和杂环基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基团                   -(CH₂)_n-R⁶其中n为0至4的整数，而R⁶表示：·环烷基或环烯基；·芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-至7-元环，该环任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R²表示：·氢原子；·选自酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基的基团；·烷基、链烯基或炔基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、烷氧基、羟基羰基、烷氧羰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基；·芳基或杂芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·饱和或不饱和杂环基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基团                    -(CH₂)_n-R⁶其中n为0至4的整数，而R⁶表示：·环烷基或环烯基；·芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子3-至7-元环，该环任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R³表示单环或多环芳基或杂芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自：·卤原子；·烷基和亚烷基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和苯基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基；·苯基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、酰基、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R⁴表示：·氢原子；·羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或氰基；·烷基、链烯基或炔基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、烷氧基亚氨基、氨基甲酰基及单-或二-烷基氨基甲酰基；·或下式基团                    -(CH₂)_n-R⁶其中n为0至4的整数，而R⁶表示：·环烷基或环烯基；·芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-至7-元环，该环任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、吡啶基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R⁵表示-COOR⁷基团，或单环或多环芳基或杂芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自：·卤原子；·烷基和链烯基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和苯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、单-或二-烷氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基；和·苯基、羟基、亚烷基二氧基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·其中R⁷表示烷基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基，或下式基团         -(CH₂)_n-R⁶其中n为0至4的整数，而R⁶表示：·环烷基或环烯基；·芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或3-至7-元环，包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，该环任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、吡啶基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；及其盐或其N-氧化物，其附带条件是，当R¹为甲基，R²为H，及R³和R⁵为苯基时，则R⁴不为1-羟乙基。