异羟肟酸衍生物及其药物用途

摘要

本发明涉及式(I)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐、含有它的药物组合物及其药物用途。本发明的异羟肟酸衍生物及其可药用盐具有抑制TNFα生成的作用，对于预防或治疗例如败血症、MOF、类风湿性关节炎风湿、克罗恩氏病、恶病质、重症肌无力、全身性红斑狼疮、哮喘、I型糖尿病、牛皮癣和其它自身免疫疾病、炎症性疾病等疾病是有用的。∴〔式中，各符号如说明书中所述。〕

主权项

1、式(I)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐， 式中 X表示氢或羟基保护基， R¹表示氢、C₁-C₁₀烷基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳硫基C₁-C₆烷基、芳硫基 C₁-C₆烷基、C₁-C₁₀烷硫基C₁-C₆烷基、芳基C₁-C₆烷硫基C₁-C₆烷基、 苯二酰亚氨基C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或-(CH₂)_l-A其中l为1～4中任意的整数，A表示5或6元N-杂环， (a)其通过N原子结合， (b)其也可以在与该结合N原子不相邻的位置上，进一步含有选 自N、O和S中至少1种原子作为另外的杂原子， (c)其中与该结合N原子相邻的一个或两个C原子被氧代，以及 (d)其是苯并稠合、或者1个或1个以上其它C原子被C₁-C₆烷基取代或被氧代、和/或其它N原子也可以被C₁-C₆烷基或苯 基取代， R²表示氢、C₁-C₁₀烷基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷 基、C₃-C₇环烷基C₁-C₆烷基或芳基， R³表示氢、C₁-C₁₀烷基或下式表示的基团 式中，Q¹表示芳香族烃环或芳香族杂环，m表示0～3中任意的整 数，R¹³表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、甲酰基、C₂-C₆烷酰氧基、苯基、芳基C₁-C₆烷基、羧基、-COORa、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、 芳基C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基或选自以下的基团 -O-(CH₂)_n-R¹⁶， -(CH₂)_n-(O-(CH₂)_q-)rR¹⁷式中，n和q可以相同或不同，各自表示1～5中任意的整数， r表示0～2中任意的整数，式-COORa中的Ra表示C₁-C₆烷 基、芳基C₁-C₆烷基或芳基；R¹⁴和R¹⁵可以相同或不同，各自 表示氢、C₁-C₁₀烷基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基或 芳基，或者R¹⁴和R¹⁵也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以 被取代的杂环，R¹⁶表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基或磺基， R¹⁷表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基， Y表示下式表示的基团 式中，Q²表示芳香族烃环或芳香族杂环，R¹⁸表示氢、卤素、羟基、 硝基、氰基、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫 基、甲酰基、C₂-C₆烷酰氧基、苯基、芳基C₁-C₆烷基、羧基、 -COORa、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳基C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基或选自以下的基团 -O-(CH₂)_s-R²¹， -(CH₂)_s-(O-(CH₂)_t-)uR²²式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数， u表示0～2中任意的整数，式-COORa中的Ra表示C₁-C₆烷 基、芳基C₁-C₆烷基或芳基；R¹⁹和R²⁰可以相同或不同，各自 表示氢、C₁-C₁₀烷基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基或 芳基，或者R¹⁹和R²⁰也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以 被取代的杂环，R²¹表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或 羧基，R²²表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基， 条件是，(i)R³表示式(A)所示的基团， 式中，Q¹表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R¹³表示胍基、羟基磺 酰氧基、磺基或选自以下的基团 -O-(CH₂)_n-R¹⁶式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R¹⁴和R¹⁵可以相同或不同，各自表示氢、C₁-C₁₀烷基、芳基C₁-C₆烷 基、杂芳基C₁-C₆烷基或芳基，或者R¹⁴和R¹⁵也可以与相邻的氮 原子连在一起形成可以被取代的杂环，R¹⁶表示羟基磺酰氧基或磺 基，或者 (ii)R³为上述式(A)以外的基团时，Y表示式(B)所示基团， 式中，Q²表示苯环，R¹⁸表示选自以下的基团 -O-(CH₂)_s-R²¹式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数， R¹⁹和R²⁰可以相同或不同，各自表示氢或C₁-C₁₀烷基，或者R¹⁹和 R²⁰也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R²¹表 示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，或者 Q²表示呋喃环，R¹⁸表示芳基C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基或选自以下的基 团 -(CH₂)_s-(O-(CH₂)_t-)_uR²²式中，s和t可以相同或不同，各自表示1～5中任意的整数，u 表示0～2中任意的整数，R¹⁹和R²⁰可以相同或不同，各自表示氢、 C₁-C₁₀烷基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基或芳基，或者R¹⁹和R²⁰也 可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R²²表示羟 基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基， 上述芳基和芳基部分各自为苯基或萘基， 上述杂芳基和杂芳基部分各自为具有1～4个杂原子的5-或6-元杂 芳基，所述杂原子选自氧、硫和氮， 上述芳香族烃环是苯环或萘环， 上述芳香族杂环为具有1～4个杂原子的5-或6-元芳香族杂环，所 述杂原子选自氧、硫和氮， 上述可以被取代的杂环是具有一个氮原子的4～7元杂环，该环可 以具有另外的选自氮、氧和硫的杂原子，其中构成环的碳原子可以被 氧代，并且， 当所述杂环具有氮原子作为另外的环杂原子时，上述定义的C₁-C₆烷基、芳基C₁-C₆烷基，上述定义的杂芳基C₁-C₆烷基，上述定义的 芳基，上述定义的杂芳基，或者式-COORa或-CORa基团，可以在氮 原子上被取代，其中Ra如上所定义，并且 上述C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基部分、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷基部分 可以是直链或支链的。