一种(4R－cis)－6－甲酰基－2,2－二甲基－1,3－二氧己环－4－乙酸叔丁酯的合成方法

摘要

本发明涉及一种(4R－cis)－6－甲酰基－2，2－二甲基－1，3－二氧己环－4－乙酸叔丁酯的合成新方法。现有技术中中间体的定量分析和纯化相对比较困难，最后产物常需过柱以后才能达到后续反应的要求。本发明在起始原料中先引入对甲苯磺酰基，使中间体的分析控制变得容易，同时由于对甲苯磺酰基的引入，中间体的熔点显著提高，这就使通过结晶纯化变得可能，从而提高目的产物的纯度，以利于工业化生产。本发明工艺相对较短，总收率较高，无需过柱即可得到高含量的目的产物。

主权项

1、一种(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法，其特征在于该合成方法反应式为：其反应过程具体为：(1)在四氢呋喃溶剂中，CuBr催化剂存在下，35～40℃时将锌与溴乙酸叔丁酯制备成有机锌试剂，有机锌试剂与(I)反应，冷却至-5～0℃，加稀硫酸水解，乙酸乙酯萃取，浓缩，-15～-10℃结晶得(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)；(2)在四氢呋喃与甲醇的混合溶剂中，(II)先在-30～-40℃时与烷氧基硼烷反应2～3小时，然后于-65～-70℃时用KBH₄还原至(II)反应完全，再经中和、浓缩、萃取、脱溶得(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)；(3)在酸催化下，于20～25℃时，(III)与过量二甲氧基丙酮反应至(III)的含量不再变化，再中和、浓缩回收二甲氧基丙酮，然后萃取、脱溶、用异丙醚与正己烷混合溶剂结晶得(4R-cis)-6-对甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)；(4)在甲醇钠催化剂存在下，(IV)与甲醇在5～10℃反应至(IV)反应完全，再中和、浓缩、萃取、脱溶得(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)；(5)在二氯甲烷中，(V)先与草酰氯、二甲基亚砜于-70～-80℃反应，然后加入三乙胺升至常温，保温反应至(V)反应完全，反应液倾入水中分层，脱溶后用异丙醚和正己烷结晶得含量≥99％的高纯度产品(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI)。