DERIVADOS DE BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DE LA HISTONADESACETILASA(HDAC)

摘要

Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa (HDAC), procesos para su preparacion, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de un medicamento para usar como agente antiproliferativo en la prevencion o tratamiento de tumores u otras condiciones proliferativas que son sensibles a la inhibicion de la histona deacetilasa (HDAC). Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1) donde: R1a se selecciona entre H, amino, nitro, (C1-3)alquilo, N-(C1-3)alquilamino, N,N-di-(C1-3)alquilamino, fenilo, o piperazinilo; y donde: (i) si R1a es grupo N-(C1-3)alquilamino o N,N-di-(C1-3)alquilamino, la porcion (C1-3)alquilo está opcionalmente sustituida con hidroxi o (C1-3)alcoxi; (ii) si R1a es fenilo, está opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(C1-3)alquilamino, o N,N-di-(C1-3)alquilamino; y (iii) si R1a es piperazinilo, está opcionalmente sustituido con halo, amino, (C1-3)alquilo, N-(C1-3)alquilamino, o N,N-di-(C1-3)alquilamino; R1b se selecciona entre : (i) h, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, (C2-6)alquinilo, (C3- 6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcanoiloxi, N-(C1-6)alquilamino, N,N-di-[(C1-6)alquil]amino, N-[(C3-6)cicloalquil]amino, N,N-di-[(C3-6)cicloalquil]amino, N- [(C3-6)cicloalquil(C1-6)alquil]amino, N,N-di-[(C3-6)cicloalquil(C1-6)alquil]amino, N-[(C3-6)cicloalquil]-N-[(C1-6)alquil]amino, N-(C3-6)cicloalquil(C1-6)alquil-N-[(C1-6)alquil]amino, N-(C1-6)alcanoilamino, N,N-di-[(C1-6)alcanoil]amino, N-[(C1- 6)alcoxi(C1-6)alquil]amino, N,N-di-[(C1-6)alcoxi(C1-6)alquil]amino, N-[(C1-6)alcoxi(C1-6)alquil]N-[(C1-6)alquil]amino, N-(C1-6)alquilcarbamoilo, N,N-di-(C1-6)alquil]carbamoílo, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, (C1- 6)alcoxicarbonilo, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, un grupo heterociclilo unido a carbono, o un grupo heterociclil-(C1-6)alquilo donde la porcion heterociclilo está unida al grupo alquilo a través de C; o (ii) un grupo de sub-formula (2): R7R8N-[CRaRb]a-X1-[CRcRd]b- donde: X1 se selecciona entre una union directa, -O- o -C(O)-; el entero a es 0, 1, 2, 3 o 4, con la salvedad de que si X1 es -O-, el entero a es por lo menos 1; el entero b es 0, 1, 2, 3, o 4; cada grupo Ra, Rb, Rc y Rd presente se selecciona en forma independiente entre H, halo, hidroxi o (C1-4)alquilo; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, halo(C1-6)alquilo, (C2- 6)alquenilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquenilo, (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo; un grupo heterociclil-(C1-6)alquilo donde la porcion heterociclilo está unida al grupo alquilo a través de C y se selecciona o bien entre un grupo tienilo sustituido o insustituido, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, o indolilo, o entre uno de los siguientes grupos sustituyentes particulares: 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilo, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, y 1-metil-1H-imidazol-4-ilo; un grupo de la sub-formula (3): R9R10N-[CReRf]c-X2-[CRgRh]d- donde : X2 se selecciona entre una union directa, -O- o -C(O)-; el entero c es 1, 2 o 3; el entero d es 0, 1, 2 o 3; cada grupo Re, Rf, Rg y Rh presente se selecciona en forma independiente entre H, halo, hidroxi o (C1-4)alquilo; R9 y R10 se seleccionan en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, halo(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, o R9 y R10 se unen de forma tal que, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 4-, 5-, 6- o 7- miembros, donde dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente, además del átomo de N al cual R9 y R10 están unidos, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, (C1-4)alquilo, carbamoílo, o -[CH2]e-NR11R12 (donde el entero e es 0, 1 o 2, y R11 y R12se seleccionan en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, o (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo; o R7 y R8 se unen de forma tal que, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, donde dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente, además del átomo de N al cual están unidos R7 y R8, uno o dos heteroátomos de N adicionales; o (iii) un grupo de sub-formula (4): Q1-X3-Y1- donde Y1 es una union directa o -[CR13R14]x- donde el entero x es entre 1 y 4 y R13 y R14 se seleccionan en forma independiente entre H, halo, y (C1-4)alquilo; X3 se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)- y -C(O)O-, con la salvedad de que Y1 no es una union directa si X3 es -C(O)- y Q1 se selecciona entre (C1-6)alquilo, (C3- 6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(C1-6)alquilo, o R15R16N-(C1-6)alquilo (donde R15 y R16 se seleccionan cada uno de forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, o (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo; y donde cualquier anillo heterociclilo dentro de un grupo sustituyente R1b (aparte de aquellos para los cuales se indican expresamente sustituyentes específicos precedentemente, tal como anillo heterociclilo formados cuando R9 y R10 están unidos) está opcionalmente sustituido sobre C por uno o más grupos sustituyentes Z1 ( por ejemplo 1, 2 o 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: (a) halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, (C2-6)alquinilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcanoílo, (C1-6)alcanoiloxi, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxicarbonilo, halo(C1-6)alquilo, N-[(C1-6)alquil]amino, N,N-di-[(C1-6)alquil]amino, N-(C1- 6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoílo, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoílo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(C1-6)alquilo; (b) un grupo de sub-formula (5) R17R18N-[CRiRj]f-X4-[CRkRl]g- donde: X4 se selecciona entre una union directa -O- o -C(O)-; el entero f es 0, 1, 2 o 3, con la salvedad de que el entero f es por lo menos 1 si X4 es -O-; el entero g es 0, 1 o 2; cada grupo Ri, Rj, Rk, Rl presente se selecciona en forma independiente entre H, halo, hidroxi o (C1-4)alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, o (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo; o (c) un grupo de la sub-formula (6) Q2-X5-Y2-, donde: Y2 es una union directa o -[CR19R20]y- donde el entero y es entre 1 y 4 y R19 y R20 se seleccionan en forma independiente entre H, halo y (C1-4)alquilo; X5 se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)- o -C(O)O-; y Q2 se selecciona entre (C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3- 6)cicloalquenilo, (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo; heterociclil-(C1-6)alquilo, R21R22N-(C1-6)alquilo, (donde R21 y R22 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, o (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo); y donde si cualquier grupo heterociclilo dentro de un grupo sustituyente R1b contiene un átomo de N no sustituido, entonces, salvo que se indiquen sustituyentes específicos en la definicion precedente (por ej. tal como cuando R9 y R10 están unidos para formar un anillo heterocíclico junto con el átomo de N al cual están unidos), el átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes Z2 (por ejemplo 1, 2 o 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: (a) trifluorometilo, carboxi, carbamoílo, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, (C2- 6)alquenilo, (C1-6)alcanoílo, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxicarbonilo, halo(C1-6)alquilo, N,-(C1-6)alquilamino-(C1-6)alquilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]amino-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilsulfonilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(C1-6)alquilo, o (b) un grupo de la formula (7): R23R24N-[CRmRn]h- donde el entero h es 0, 1, 2 o 3; cada grupo Rm y Rn presente se selecciona en forma independiente entre H, halo, hidroxi o (C1-4)alquilo; R23 y R24 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, o (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo; o (c) un grupo de la formula (8): Q3-X6-Y3- donde: Y3 es una union directa o -[CR25R26]z- donde z es entre 1 y 4 y R25 y R26 se seleccionan en forma independiente entre H, halo y (C1-4)alquilo; X6 se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)- o -C(O)O- si Y3 es - [CR23R24]z-, y si Y3 es una union directa, X6 se selecciona entre -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, y -OC(O)-; y Q3 se selecciona entre -(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(C1-6)alquilo o R27R28N-(C1-6)alquilo (donde R27 y R28 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, (C1-6alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6