作为趋化因子受体活性调制子的环状衍生物

摘要

本申请描述式(I)的MCP－1调节剂：(见图)或其药学上可接受的盐形式，其可用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化及哮喘。

主权项

1.一种式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：环B为3至8个碳原子的环烷基，其中环烷基为饱和或部分不饱和；且被1-2个R5取代；或3至7个原子的杂环，其中杂环为饱和或部分不饱和，该杂环含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-及-N(R4)-的杂原子，该杂环任选含有-C(O)-，且被0-2个R5取代；X系选自O或S；Z系选自键、-NR8C(O)-、-NR8C(S)-、-NR8C(O)NH-、-NR8C(S)NH-、-NR8SO2-、-NR8SO2NH-、-C(O)NR8-、-OC(O)NR8-、-NR8C(O)O-、-CR14＝CR14-、-CR15R15-、-CR15R15C(O)-、-C(O)CR15R15-、-CR15R15C(＝N-OR16)-、-O-CR14R14-、-CR14R14-O-、-O-、-NR9-、-NR9-CR14R14-、-CR14R14-NR9-、-S(O)p-、-S(O)p-CR14R14-、-CR14R14-S(O)p-及-S(O)p-NR9-；其中既非Z亦非R13系连接至经标记(b)的碳原子；键(a)为单或双键；可替换地，当n为等于2时，两个经标记(b)的原子可经过双键接合；R1系选自H、R6、被0-3个R6取代的C1-6烷基、被0-3个R6取代的C2-6烯基、被0-3个R6取代的C2-6炔基、被0-5个R6取代的C6-10 芳基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子、被0-3个R6取代的5-10元杂芳基系统；条件是，若R1为H，则a)R5为(CRR)rNR5aR5a，或b)环B为含有至少一个N(R4)的杂环体系；且其另一附带条件是，若R5为H，则a)R1不为H，或b)环B为含有至少一个N(R4)的杂环体系；R2系选自被0-5个R7取代的C6-10芳基及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R7取代的5-10元杂芳基系统，；R4系选自H、C1-6烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、(CRR)tOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CHR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4d、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4a、(CRR)tNR4aS(O)2R4b、C1-6卤代烷基、被0-3个R4e取代的(CRR)r-C3-10碳环族残基，及(CRR)r-4-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R4e取代；R4a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R4c取代的甲基、被0-3个R4e取代的C2-6烷基、被0-3个R4e取代的C3-8烯基、被0-3个R4e取代的C3-8炔基、被0-4个R4e取代的(CH2)r-C3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R4e取代的(CHR)r-4-10元杂环体系；R4b在每一次出现时，系选自H、被0-3个R4e取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个R4e取代的C3-8烯基、被0-3个R4e取代的C3-8炔基、被0-2个R4e取代的(CH2)r-C3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R4e取代的(CHR)r-4-10元杂环体系；R4c系独立选自-C(O)R4b、-C(O)OR4d、-C(O)NR4fR4f、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2-R4h、NHSO2R4h、(CH2)r四唑基及(CH2)r苯基；R4d在每一次出现时，系选自甲基、CF3、被0-3个R4e取代的C2-6 烷基、被0-3个R4e取代的C3-8烯基、被0-3个R4e取代的C3-8炔基，及被0-3个R4e取代的C3-10碳环族残基；R4e在每一次出现时，系选自C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、(CH2)rC3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1-5 烷基、OH、SH、(CH2)rSC1-5烷基、(CH2)rNR4fR4f、-C(O)R4i、-C(O)OR4j、-C(O)NR4hR4h、-OC(O)NR4hR4h、-NR4hC(O)NR4hR4h、-NR4hC(O)OR4j、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2-R4k、NHSO2R4k、(CH2)r 四唑基及(CH2)r苯基；R4f在每一次出现时，系选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基及苯基；R4h在每一次出现时，系独立选自H、C1-6烷基、C3-8烯基、C3-8 炔基及(CH2)r-C3-10碳环族；R4i在每一次出现时，系选自H、C1-6烷基、C3-8烯基、C3-8炔基及(CH2)r-C3-6碳环族残基；R4j在每一次出现时，系选自CF3、C1-6烷基、C3-8烯基、C3-8 炔基及C3-10碳环族残基；R4k在每一次出现时，系选自C1-5烷基、C1-5卤代烷基及C3-6环烷基，与苯基；R5在每一次出现时，系独立选自H、＝O、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、F、Cl、Br、I、(CRR)rOH、(CRR)rSH、(CRR)rOR5d、(CRR)rSR5d、(CRR)rNR5aR5a、(CRR)rN(O)R5aR5a、(CRR)rC(O)OH、(CRR)rC(O)R5b、(CRR)rC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)R5b、(CRR)rOC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)OR5d、(CRR)rNR5aC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)H、(CRR)rC(O)OR5d、(CRR)rOC(O)R5b、(CRR)rS(O)pR5b、(CRR)rS(O)2NR5aR5a、(CRR)rNR5aS(O)2R5b、(CRR)rNR5aS(O)2NR5aR5a、C1-6卤代烷基、被0-3个R5c取代的(CRR)r-C3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R5c取代的(CRR)r-5-10元杂环体系；R5a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R5g取代的甲基、被0-3个R5e取代的C2-6烷基、被0-2个R5e取代的C3-8烯基、被0-2个R5e取代的C3-8炔基、被0-5个R5e取代的(CH2)r-C3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R5e取代的(CH2)r-5-10元杂环体系；其中，当R5为(CRR)rN(O)R5aR5a时，R5a都不为H；R5b在每一次出现时，系选自被0-3个R5e取代的C1-6烷基、C1-6 卤代烷基、被0-2个R5e取代的C3-8烯基、被0-2个R5e取代的C3-8 炔基、被0-2个R5e取代的(CH2)r-C3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R5e取代的(CH2)r-5-6元杂环体系；R5c在每一次出现时，系选自C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、I、F、(CF2)rCF3、NO2、CN、(CH2)rNR5fR5f、(CH2)rOH、(CH2)rOC1-4烷基、(CH2)rSC1-4烷基、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R5b、(CH2)rC(O)NR5fR5f、(CH2)rOC(O)NR5fR5f、(CH2)rNR5fC(O)R5b、(CH2)rC(O)OC1-4烷基、(CH2)rNR5fC(O)OC1-4 烷基、(CH2)rOC(O)R5b、(CH2)rC(＝NR5f)NR5fR5f、(CH2)rS(O)pR5b、(CH2)rNHC(＝NR5f)NR5fR5f、(CH2)rS(O)2NR5fR5f、(CH2)rNR5fS(O)2R5b、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2-R5h、NHSO2R5h、(CH2)r四唑基及被0-3个R5e取代的(CH2)r苯基；R5d在每一次出现时，系选自甲基、CF3、被0-2个R5e取代的C2-6 烷基、被0-2个R5e取代的C3-8烯基、被0-2个R5e取代的C3-8炔基，及被0-3个R5e取代的C3-10碳环族残基；R5e在每一次出现时，系选自C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH、(CH2)rSC1-5烷基、(CH2)rNR5fR5f、(CH2)rC(O)NHR5h、(CH2)rOC(O)NHR5h、(CH2)rOH、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2-R5h、NHSO2R5h、含有1-4个选自N、O及S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系，及(CH2)r苯基；R5f在每一次出现时，系选自H、C1-6烷基及C3-6环烷基；R5g系独立选自-CN、-C(O)R5b、-C(O)OR5d、-C(O)NR5fR5f、-C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2-R5h及(CH2)r苯基；R5h在每一次出现时，系选自C1-5烷基、C1-5卤代烷基及C3-6环烷基，和苯基；R在每一次出现时，系选自H、被0-3个R5e取代的C1-6烷基、C2-8 烯基、C2-8炔基、(CH2)rC3-6环烷基及被0-3个R5e取代的(CH2)r苯基；R6在每一次出现时，系选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CR′R′)rNR6aR6a、(CR′R′)rOH、(CR′R′)rO(CR′R′)rR6d、(CR′R′)rSH、(CR′R′)rC(O)H、(CR′R′)rS(CR′R′)rR6d、(CR′R′)rSC(O)(CR′R′)rR6b、(CR′R′)rC(O)OH、(CR′R′)rC(O)(CR′R′)rR6b、(CR′R′)rC(O)NR6aR6a、(CR′R′)rNR6fC(O)R6b’、(CR′R′)rC(O)O(CR′R′)rR6d、(CR′R′)rOC(O)(CR′R′)rR6b、(CR′R′)rOC(O)NR6a(CR′R′)rR6d、(CR′R′)rNR6aC(O)NR6a’R6d’、(CR′R′)rNR6aC(S)NR6a(CR′R′)rR6d、(CR′R′)rNR6fC(O)O(CR′R′)rR6b、(CR′R′)rC(＝NR6f)NR6aR6a、(CR′R′)rNHC(＝NR6f)NR6fR6f、(CR′R′)rS(O)pR6b’、(CR′R′)rS(O)2NR6aR6a、(CR′R′)rNR6fS(O)2NR6a’R6a’、(CR′R′)rNR6fS(O)2(CR′R′)rR6b、(CR′R′)rC(O)NHSO2R6b、C1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C2-8烯基、被0-3个R′取代的C2-8炔基、被0-3个R6e取代的(CR′R′)r苯基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R6e取代的(CH2)r-5-10元杂环体系；可替换地，R1上相邻原子上的两个R6可接合而形成环状缩醛；R6a在每一次出现时，系选自H、被0-1个R6g取代的甲基、被0-2个R6e取代的C2-6烷基、被0-2个R6e取代的C3-8烯基、被0-2个R6e 取代的C3-8炔基、被0-5个R6e取代的(CH2)r-C3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R6e取代的(CH2)r-5-10元杂环体系；R6a’在每一次出现时，系选自H、C1-6烷基、和C3-6环烷基；R6b在每一次出现时，系选自H、被0-3个R6e取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-2个R6e取代的C3-8烯基、被0-2个R6e取代的C3-8炔基、被0-3个R6e取代的(CH2)rC3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R6e取代的(CH2)r-5-6元杂环体系；R6b’在每一次出现时，系选自H、C1-6烷基、和C3-6环烷基；R6d在每一次出现时，系选自被0-2个R6e取代的C3-8烯基、被0-2个R6e取代的C3-8炔基、甲基、CF3、被0-3个R6e取代的C2-6烷基、C2-4卤代烷基、被0-3个R6e取代的(CH2)r-C3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R6e取代的(CH2)r-5-6元杂环体系；R6d’在每一次出现时，系选自H、CF3、C1-6烷基、和C3-6环烷基；R6e在每一次出现时，系选自C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、(CH2)rC3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1-5 烷基、OH、SH、(CH2)rSC1-5烷基、(CH2)rNR6fR6f、C(O)NHR6h、C(O)OC1-5烷基、(CH2)rOH、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2-R6h、NHSO2R6h、(CH2)r四唑基及(CH2)r苯基，以及含有1-4个选自N、O及S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；R6f在每一次出现时，系选自H、C1-5烷基及C3-6环烷基，与苯基；R6g系独立选自-C(O)R6b、-C(O)OR6d、-C(O)NR6fR6f、(CH2)rOH、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2-R6h、NHSO2R6h、(CH2)r四唑基及(CH2)r 苯基；R6h在每一次出现时，系选自C1-5烷基、C1-5卤代烷基及C3-6环烷基，与苯基；R7在每一次出现时，系选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CR′R′)rNR7aR7a、(CR′R′)rOH、(CR′R′)rO(CR′R′)rR7d、(CR′R′)rSH、(CR′R′)rC(O)H、(CR′R′)rS(CR′R′)rR7d、(CR′R′)rC(O)OH、(CR′R′)rC(O)(CR′R′)rR7b、(CR′R′)rC(O)NR7aR7a、(CR′R′)rNR7fC(O)(CR′R′)rR7b、(CR′R′)rC(O)O(CR′R′)rR7d、(CR′R′)rOC(O)(CR′R′)rR7b、(CR′R′)rOC(O)NR7a(CR′R′)rR7a、(CR′R′)rNR7aC(O)NR7a(CR′R′)rR7a、(CR′R′)rNR7fC(O)O(CR′R′)rR7d、(CR′R′)rC(＝NR7f)NR7aR7a、(CR′R′)rNHC(＝NR7f)NR7fR7f、(CR′R′)rS(O)p(CR′R′)rR7b、(CR′R′)rS(O)2NR7aR7a、(CR′R′)rNR7aS(O)2NR7aR7a、(CR′R′)rNR7fS(O)2(CR′R′)rR7b、(CR′R′)rC(O)NHSO2R7b、C1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C2-8烯基、被0-3个R′取代的C2-8炔基、被0-3个R7e取代的(CR′R′)rC3-10碳环、被0-3个R7e取代的(CR′R′)r苯基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R7e取代的(CH2)r-5-6元杂环体系；可替换地，R2上相邻原子上的两个R7可接合而形成环状缩醛；R7a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R7g取代的甲基、被0-2个R7e取代的C2-6烷基、被0-2个R7e取代的C3-8烯基、被0-2个R7e取代的C3-8炔基、被0-5个R7e取代的(CH2)r-C3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R7e取代的(CH2)r-5-10元杂环体系；R7b在每一次出现时，系选自被0-3个R7e取代的C1-6烷基、C1-6 卤代烷基、被0-2个R7e取代的C3-8烯基、被0-2个R7e取代的C3-8 炔基、被0-3个R7e取代的(CH2)rC3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R7e取代的(CH2)r-5-6元杂环体系；R7d在每一次出现时，系选自被0-2个R7e取代的C3-8烯基、被0-2个R7e取代的C3-8炔基、甲基、CF3、C2-4卤代烷基、被0-3个R7e 取代的C2-6烷基、被0-3个R7e取代的(CH2)r-C3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R7e取代的(CH2)r-5-6元杂环体系；R7e在每一次出现时，系选自C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、(CH2)rC3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1-5 烷基、(CH2)rOH、OH、SH、C(O)OH、C(O)NHR7h、C(O)OC1-5烷基、(CH2)rSC1-5烷基、(CH2)rNR7fR7f、(CH2)rC(O)NHSO2-R7h、NHSO2R7h与(CH2)r苯基、(CH2)r四唑基；R7f在每一次出现时，系选自H、C1-5烷基及C3-6环烷基，与苯基；R7g系独立选自-C(O)R7b、-C(O)OR7d、-C(O)NR7fR7f及(CH2)r苯基；R7h在每一次出现时，系选自C1-5烷基、C1-5卤代烷基及C3-6环烷基，与苯基；R′在每一次出现时，系选自H、被0-3个R6e取代的C1-6烷基、C2-8 烯基、C2-8炔基、(CH2)rC3-6环烷基及被0-3个R6e取代的(CH2)r苯基；R8系选自H、C1-4烷基及C3-4环烷基；R9系选自H、C1-4烷基、C3-4环烷基、-C(O)H及-C(O)-C1-4烷基；R10系独立选自H与被0-1个R10b取代的C1-4烷基；R10b在每一次出现时，系独立选自-OH、-SH、-NR10cR10c、-C(O)NR10cR10c及-NHC(O)R10c；R10c系选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；R11系选自H、C1-4烷基、(CHR)qOH、(CHR)qSH、(CHR)qOR11d、(CHR)qS(O)pR11d、(CHR)rC(O)R11b、(CHR)rNR11aR11a、(CHR)rC(O)NR11aR11a、(CHR)rC(O)NR11aOR11d、(CHR)qNR11aC(O)R11b、(CHR)qNR11aC(O)OR11d、(CHR)qOC(O)NR11aR11a、(CHR)rC(O)OR11d、被0-5个R11e取代的(CHR)r-C3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R11e取代的(CHR)r-5-10元杂环体系；R11a在每一次出现时，系独立选自H、C1-4烷基、C3-4烯基、C3-4 炔基、(CH2)rC3-6环烷基、及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R11e取代的(CH2)r-5-6元非芳族杂环体系；R11b在每一次出现时，系独立选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、被0-2个R11e取代的(CH2)r-C3-6环烷基，及含有1-4个选自N、O 及S的杂原子，被0-3个R11e取代的(CH2)r-5-6元非芳族杂环体系；R11d在每一次出现时，系独立选自H、甲基、-CF3、C2-4烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、被0-3个R11e取代的C3-6环烷基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R11e取代的(CH2)r-5-6元非芳族杂环体系；R11e在每一次出现时，系选自C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1-5烷基、OH、-O-C1-6烷基、SH、(CH2)rSC1-5烷基、(CH2)rNR11fR11f及(CH2)r苯基；R11f在每一次出现时，系选自H、C1-6烷基及C3-6环烷基；R12系选自H、C1-4烷基、被0-5个R12e取代的(CHR)r-C3-6碳环族残基；R13在每一次出现时，系独立选自H以及被0-1个R13b、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、-OR13a、-N(R13a)2和被0-3个R13b取代的C1-4烷基取代的C1-4烷基；R13a系选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；R13b在每一次出现时，系独立选自-OH、-SH、-NR13cR13c、-C(O)NR13cR13c及-NHC(O)R13c；R13c系选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；R14在每一次出现时，系独立选自H与C1-4烷基；可替换地，两个R14与它们所连接的碳原子接合而形成C3-6碳环；R15在每一次出现时，系独立选自H、C1-4烷基、OH、NH2、-O-C1-4 烷基、NR15aR15a、C(O)NR15aR15a、NR15aC(O)R15b、NR15aC(O)OR15d、OC(O)NR15aR15a及(CHR)rC(O)OR15d；可替换地，两个R15与它们所连接的一或多个碳原子接合而形成C3-6碳环；R15a在每一次出现时，系独立选自H与C1-4烷基；R15b在每一次出现时，系独立选自C1-4烷基、C3-6烯基及C3-6 炔基；R15d在每一次出现时，系独立选自C1-4烷基、C3-6烯基及C3-6 炔基；R16系选自C1-4烷基；l系选自1、2及3；n系选自0、1、2及3；m系选自0与1；p在每一个存在处，系独立选自0、1及2；q在每一次出现时，系独立选自1、2、3及4；r在每一次出现时，系独立选自0、1、2、3及4；t在每一次出现时，系独立选自2、3及4；s系选自0与1。