组织蛋白酶S抑制剂

摘要

本发明提供了选择性抑制组织蛋白酶S的化合物、组合物和方法。在一个优选的方面，组织蛋白酶S在存在至少一种其它组织蛋白酶同工酶的情况下被选择性地抑制。本发明还提供了通过选择性抑制组织蛋白酶S来治疗个体的疾病状态的方法。

主权项

1.式I的化合物：或其可药用的盐或前体药物，其中：Q为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基，其被0-2个R^Q取代，其中Q通过环氮原子与-C(＝O)-相连；和NR²⁵R²⁶；各个R^Q独立地选自OH、F、Cl、-S(＝O)₂CH₃-、乙酰基、＝O、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃和NR¹⁰R¹¹；A选自-O-CR¹R²-、-NH-CR¹R²-、-CR³R⁴-O-和-CR³R⁴-CR¹R²-；R¹和R³各自独立地选自H；C₁-C₆烷氧基；被0-2个R^1a取代的C₁-C₆烷基，其中所述的C₁-C₆烷基可以任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)₂-的杂原子；C₂-C₆链烯基；C₃-C₆炔基；被0-2个R^Q取代的C₃-C₇环烷基；和被0-2个R^Q取代的C₇-C₁₁二环烷基；被0-3个R¹³取代的苯基；含有1-4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中所述的杂芳基被0-3个R¹³取代；各个R^1a独立地选自被0-3个R¹³取代的C₆-C₁₀芳基；含有1-4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元单环或8-至10-元二环杂芳基，其中所述的杂芳基被0-3个R¹³取代；被0-2个R^Q取代的C₃-C₈环烷基；被0-2个R^Q取代的C₇-C₁₁二环烷基；和C₁-C₃全氟代烷基；R²和R⁴各自独立地选自H、F、OH、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；R⁵选自H；C(＝O)OR¹⁴；C(＝O)NR¹⁵R¹⁶；被0-2个R¹³取代的苯基；和含有1-4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中所述的杂芳基被0-2个R¹³取代；C₃-C₇环烷基；被0-2个R²¹取代的C₁-C₆烷基，其中所述的C₁-C₆烷基可以任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和-NR²²-的杂原子；R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自H和C₁-C₆烷基；或者，R⁵和R⁷共同形成C₅-C₇环烷基，其中所述C₅-C₇环烷基中的亚甲基可以任选地被选自-O-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)₂-的杂原子替代；各个R¹⁰独立地选自H、C₁-C₄烷基、(C₁-C₄烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₄烷基)-S(＝O)₂-；各个R¹¹独立地选自H和C₁-C₄烷基；各个R¹²独立地选自H；C₃-C₈环烷基；被0-3个R¹³取代的苯基；含有1-4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中所述的5-至6-元杂芳基被0-3个R¹³取代；和被0-1个R¹⁹取代的C₁-C₆烷基；各个R¹³独立地选自H、OH、F、Cl、Br、CN、NO²、COOR¹⁷、C(＝O)NR¹⁷R¹⁸、S(＝O)₂NR¹⁷R¹⁸、乙酰基、-SCH₃、-S(＝O)CH₃、-S(＝O)₂CH₃、-NR¹⁰R¹¹、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃全氟代烷基、C₁-C₃全氟代烷氧基和C₁-C₆烷基；各个R¹⁴独立地选自H、C₃-C₇环烷基、被0-1个R¹⁹取代的C₁-C₄烷基和被0-3个R¹³取代的苯基；各个R¹⁵独立地选自H、C₃-C₈环烷基、被0-3个R¹³取代的苯基和被0-1个R¹⁹取代的C₁-C₆烷基；各个R¹⁶独立地选自H和C₁-C₄烷基；或者，在相同N原子上的R¹⁵和R¹⁶共同形成含有1-2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的C₅-C₇杂环；R¹⁷和R¹⁸各自独立地选自H、C₁-C₄烷基和C₃-C₆环烷基；各个R¹⁹独立地选自H、C₃-C₇环烷基、被0-3个R¹³取代的苯基和含有1-4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中所述的5-至6-元杂芳基被0-3个R¹³取代；Ar选自被0-3个R²⁰取代的苯基和含有1-4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述的杂芳基被0-3个R²⁰取代；各个R²⁰独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OR¹²、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、S(＝O)₂NR¹⁷R¹⁸、NR¹⁰R¹¹、乙酰基、-S(＝O)₂NH(C＝O)CH₃、C(＝O)NR¹⁷R¹⁸、CO₂R¹⁷、C(＝NH)NH₂、C₁-C₆烷基、CF₃、OCF₃和OCF₂H；或者，R²⁰和R⁹共同形成含有1-2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环；其中所述的5-至7-元杂环与Ar单边稠合；其中所述的5-至7-元杂环可以任选地被0-2个R²⁴取代；各个R²¹独立地选自H；OH；F；Cl；CN；NO₂；C(＝O)OR¹⁴；C(＝O)NR¹⁵R¹⁶；NR²²R²³；C₁-C₃全氟代烷氧基；C₁-C₄烷氧基；C₂-C₄链烯基；C₂-C₄炔基；被0-3个R¹³取代的苯基；含有1-4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中所述的杂芳基被0-3个R¹³取代；含有1-2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的C₃-C₈杂环，其中所述的杂环被0-2个R¹³取代且为饱和的或部分不饱和的；和C₃-C₈环烷基；R²²独立地选自H、^tBOC、Cbz、C₃-C₈环烷基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-、(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-、被0-1个R¹⁹取代的C₁-C₆烷基、被0-3个R¹³取代的苯基和含有1-4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中所述的5-至6-元杂芳基被0-3个R¹³取代；各个R²³独立地选自H和C₁-C₄烷基；各个R²⁴独立地选自C₁-C₄烷基、F、Cl和C₁-C₄烷氧基、CF₃和OCF₃；或者，两个R²⁴可以组合形成C₃-C₆环烷基；R²⁵和R²⁶各自独立地选自C₁-C₆烷基，其中所述的C₁-C₆烷基可以任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和-NR₂₂-的杂原子。