一种多西他赛的制备方法

摘要

本发明的多西他赛的制备方法，属药物化学中的药物合成技术领域。本发明将1克C－7位和C－10位羟基被羟基保护基保护的10－脱乙酰巴卡丁III溶于12ml吡啶中，加入1.0－1.2克的三丁基膦催化剂，在10－15摄氏度条件下搅拌20分钟，加入含有消旋的β－内酰胺型多西他赛侧链前体2.5克的10ml吡啶溶液，在15－20摄氏度条件下反应3－6小时，反应结束后加20ml的1mol/L的盐酸终止反应，得到多西他赛中间体的粗品溶液；将溶液浓缩，用柱色谱法进行纯化并回收未反应完的β－内酰胺型多西他赛侧链前体作为下次反应时使用；然后对多西他赛粗品进行水解和重结晶后得到纯度为99％以上的多西他赛。本发明具有合成工艺简单，收率高，反应条件温和，使用的试剂毒性低、生产成本低，易实现工业化生产等优点。

主权项

1、一种多西他赛的制备方法，包括酯化反应、中间体的纯化、水解反应及重结晶工序，其特征在于该制备方法还包括中间体的回收工序；其中：a.酯化反应：将1克C-7位和C-10位羟基被羟基保护基保护的10-脱乙酰巴卡丁III溶于12ml吡啶中，加入1.0-1.2克的三丁基膦催化剂，在10-15摄氏度条件下搅拌20分钟，再加入含有消旋的β-内酰胺型多西他赛侧链前体2.5克的10ml吡啶溶液，在15-20摄氏度条件下反应3-6小时，反应结束后加20ml的1mol/L的盐酸终止反应，得到多西他赛中间体的粗品溶液；b.中间体的纯化与回收：将溶液浓缩，用柱色谱法进行纯化并回收未反应完的β-内酰胺型多西他赛侧链前体，未反应完的消旋侧链前体作为下次反应时使用，下次反应时，消旋侧链前体的投料量增加为4克；c.水解反应：将前一步多西他赛合成的中间体1克，加入2克锌粉，15ml冰醋酸和7ml水，在55摄氏度条件下搅拌反应4-6小时；d.多西他赛粗品的重结晶：粗品用柱色谱法纯化，分段搜集纯品，纯度低于98％部分重新过柱，将纯品的馏分浓缩干，用乙酸乙酯在40摄氏度条件下溶解，-20摄氏度冷冻析晶2-4小时，抽滤，用纯化水洗涤滤饼3次，即得到纯度为99％以上的多西他赛。