腺苷A－<SUB>2a</SUB>与β－2肾上腺素受体激动剂的药物组合

摘要

本发明涉及一种组合，包含(a)如文中定义的肾上腺素A_2a受体激动剂以及(b)肾上腺素β2受体激动剂，用于在气道阻塞或其他炎性疾病的治疗中通过吸入方式同时、依次或分别给药。

主权项

1.一种(a)如下通式的腺苷A_2a受体激动剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物与(b)肾上腺素β2受体激动剂的吸入型组合，其中通式I中：R¹为H，C₁-C₆烷基或芴基，所述C₁-C₆烷基任选地被1个或2个独立地选自苯基和萘基的取代基所取代，所述苯基和萘基任选地被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素或氰基取代；(A)R²为H或C₁-C₆烷基，R¹⁵为H或C₁-C₆烷基，X是(i)任选地被C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代的无支链的C₂-C₃亚烷基，或(ii)具有如下通式结构的基团：-(CH₂)_n-W-(CH₂)_p-其中W为C₅-C₇环亚烷基，任选地被C₁-C₆烷基取代，n为0或1，并且p为0或1，或(B)R¹⁵为H或C₁-C₆烷基，R²和X，和与其连接的氮原子一起表示各自任选地被C₁-C₆烷基取代的氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，或(C)R²为H或C₁-C₆烷基，R¹⁵和X，和与它们连接的氮原子一起表示各自任选地被C₁-C₆烷基取代的氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基；或，R³和R⁴，和与它们连接的氮原子一起表示氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，各自任选地在环氮或碳原子上被C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代，并且在不与环氮原子相邻的环碳原子上任选地被NR⁶R⁷取代，或，R³为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苯甲基，以及R⁴为(a)氮杂环丁-3-基，吡咯烷-3-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选地被C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、苯甲基或het取代，或(b)-(C₂-C₆亚烷基)-R⁸，(c)-(C₁-C₆亚烷基)-R¹³，或(d)C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基；R⁵为CH₂OH或CONR¹⁴R¹⁴；R⁶和R⁷各自独立地为H或C₁-C₆烷基或，和与它们连接的氮原子一起表示氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述氮杂环丁基、吡咯烷基与哌啶基任选地被C₁-C₆烷基取代；R⁸为(i)氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，其各自任选地在环碳原子上被如下取代基所取代：C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₁-C₆)-烷基、R⁹R⁹N-(C₁-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、-CONR⁹R⁹、-COOR⁹或C₂-C₅烷酰基，在不与环氮原子相邻的环碳原子上任选地被如下取代基所取代：氟代-(C₁-C₆)-烷氧基、卤素、-OR⁹、氰基、-S(O)_mR¹⁰、-NR⁹R⁹、-SO₂NR⁹R⁹、-NR⁹COR¹⁰或-NR⁹SO₂R¹⁰，以及所述的哌嗪-1-基与高哌嗪-1-基在其不与C₂-C₆亚烷基连接的环氮原子上被C₁-C₆烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基-(C₂-C₆)-烷基、R⁹R⁹N-(C₂-C₆)-烷基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、C₂-C₅烷酰基、-COOR¹⁰、C₃-C₈环烷基、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁹R⁹或-CONR⁹R⁹取代，或(ii)NR¹¹R¹²；R⁹为H，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基或苯基；R¹⁰为C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苯基；R¹¹为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苯甲基；R¹²为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基、苯甲基、氟代-(C₁-C₆)-烷基、-CONR⁹R⁹、-COOR¹⁰、C₂-C₅烷酰基或-SO₂NR⁹R⁹；R¹³为(a)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自任选地被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、-(C₁-C₃-亚烷基)-(C₁-C₆烷氧基)、卤素、氰基、-(C₁-C₃亚烷基)-CN、-CO₂H、-(C₁-C₃亚烷基)-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₃亚烷基)-CO₂(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₃亚烷基)-NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴或-(C₁-C₃亚烷基)-CONR¹⁴R¹⁴，或(b)氮杂环丁-2-基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选地被C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基、苯基、苯甲基或het取代；R¹⁴为H或任选地被环丙基取代的C₁-C₆烷基；m为0，1或2；Y为CO、CS、SO₂或C＝N(CN)；和在R⁴和R¹³定义中所使用的“het”是一个C-连接的，4-至6-员杂环，具有1至4个环氮杂原子，或具有1或2个氮环杂原子，以及1个氧或1个硫环杂原子，任选地被C₁-C₆烷基、C₃-C₈-环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷氧基、羟基、氧代或卤素取代。