用作基质金属蛋白酶抑制剂的二环亚氨基酸衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，它适用于制备用于预防和治疗其过程涉及基质金属蛋白酶活性增加的疾病的药物。此处所属的疾病为退行性关节疾病，例如骨关节病、椎关节强直以及关节创伤后的软骨溶解或者半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后相对较长时间的关节固定后的软骨溶解，结缔组织疾病，例如胶原性疾病、牙周疾病、创伤愈合障碍和运动系统的慢性疾病如炎症、免疫确定或代谢确定的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱，或溃疡、动脉粥样硬化和狭窄，或炎症、癌症疾病、肿瘤转移、恶病质、厌食症或败血症性休克。

主权项

1.式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的盐，其中A为-(C₀-C₄)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C₀-C₄)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH₂)_n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH₂)_m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-C(O)-2)-(C₂-C₄)-亚烯基，3)-S(O)_o-，其中o为整数0、1或2，4)-N(R6)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，7)-N(R6)-SO₂-，其中R6如上所定义，8)-SO₂-N(R6)-，其中R6如上所定义，9)-N(R6)-SO₂-N(R6)-，其中R6如上所定义，10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，11)-O-C(O)-N(R6)-，12)-NH-C(O)-O-，13)-O-，14)-C(O)-O-，15)-O-C(O)-，16)-O-C(O)-O-，17)-O-CH₂-C(O)-，18)-O-CH₂-C(O)-O-，19)-O-CH₂-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，20)-C(O)-CH₂-O-，21)-O-C(O)-CH₂-O-，22)-N(R6)-C(O)-CH₂-O-，其中R6如上所定义，23)-O-(CH₂)_n-O-，其中n为整数2或3，或24)-O-(CH₂)_m-N(R6)-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，25)-N(R6)-(CH₂)_m-O-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定义，27)-N＝N-，28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定义，29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定义，30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，或32)-(C₂-C₆)-亚炔基，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，环4为1)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，2)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)为以下基团之一，这些基团为未取代的或被G取代一次，G为1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，5)-(C₆-C₁₄)-芳基，6)Het环，7)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，或b)-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环，8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定义，9)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，或b)-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环，10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定义，11)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，c)-(C₆-C₁₄)-芳基，d)Het环，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，或e)2)-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，或g)2)-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环，或h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定义，12)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，13)-S(O)_p-R12，其中R12如上所定义且p为整数0、1或2，14)-NO₂，15)-CN，16)-N(R15)-R12，其中R15为16)1)氢原子，16)2)-(C₁-C₆)-烷基，或16)3)-SO₂-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，并且R12如上所定义，或17)-SO₂-N(R12)-R1，其中R12如上所定义且R1如下所定义，X为-OH或-NH-OH，n1为整数0、1、2或3，n2为整数0、1、2、3或4，条件是n1和n2的总和等于1、2、3、4、5、6或7，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，相互独立地为1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，3)-C(O)-O-R8，其中R8为3)1)氢原子，3)2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次或者被氟取代一次至五次，或3)3)-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环，4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或5)-(C₃-C₆)-环烷基。