作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物

摘要

本发明提供下式(I)表示的喹唑啉类似物：其中A与双环的5、6、7或8位碳的至少一个结合，并且其中环被最多两个独立的R3基团取代。本发明还包括使用式(I)所示化合物作为I型受体酪氨酸激酶抑制剂和用于治疗过度增生性疾病如癌症的方法。

主权项

1.包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂化物及可药用盐的化合物，所述化合物包括下式I所示的结构：其中A与双环的5、6、7或8位碳原子的至少一个结合，并且其中双环被零个、一个或两个独立的R³基团取代；X为N、CH、CF或C-CN；A为Q或Z；Q为R¹为取代的或未取代的、单环的或双环的芳基或杂芳基部分；R²为H、或取代的或未取代的C_1-8烷基、烯丙基、取代的苄基；R³为氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基、杂环基烷基、-NR⁴SO₂R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵、或SR⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基、和杂环基烷基选择性地被1-5个基团取代，所述基团独立地选自：氧代、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁴SO₂R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)CR⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴C(NCN)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基；R¹⁰为氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、部分不饱和的杂环基、-NR⁴SO₂R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵、或SR⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、或部分不饱和的杂环基选择性地被1-5个基团取代，所述基团独立地选自：氧代、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁴SO₂R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)CR⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴C(NCN)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基，其中g为1到3并且每个R¹⁰可相同或不同；或者一个或多个的所述R¹⁰基团可与它们连接的原子独立地结合在一起形成3-10元的环烷基环或杂环烷基环，该环选择性地包含一个或多个选自以下的另外的杂原子：O、S、SO、SO₂和NR⁶，其中每个环碳选择性地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基，条件是所述环不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子；Z为其中当R⁶＝H时，则Z另外包括和并且其中Z包括一个或多个R⁸或R⁹基团，其中所述R⁸和R⁹基团可结合于相同或不同的原子；W和V独立地选自：O、NR⁶、S、SO、SO₂、OR⁷R⁸和CR⁸R⁹；和Y选自：S、SO、SO₂、CR⁷CR⁸、和CR⁸R⁹，条件是当W为O、NR⁶、S、SO、或SO₂时，则V为CR⁸R⁹，和当V为O、NR⁶、S、SO、或SO₂时，则W和Y各自为CR⁸R⁹；R⁴为H或C_1-6烷基；R⁵为三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、或部分不饱和的杂环，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基、和杂环基烷基选择性地被1-5个基团取代，所述基团独立地选自：氧代、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、OR⁶、NR⁴R⁶、SR⁶、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基；R⁶、R⁸和R⁹独立地选自：氢、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、(CH₂)_0-4C₃-C₁₀环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基和杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、部分不饱和的杂环基、和杂环基烷基选择性地被1-5个基团取代，所述基团独立地选自：氧代、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、OR⁶、NR⁶R⁸、SR⁶、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基和杂环基烷基；R⁷为氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、部分不饱和的杂环、-NR⁴SO₂R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵、或SR⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、和部分不饱和的杂环基选择性地被1-5个基团取代，所述基团独立地选自：氧代、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁴SO₂R⁵、-SO₂NR⁶R⁴、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁴C(O)OR⁵、-NR⁴C(O)CR⁶、-C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴R⁶、-NR⁴C(O)NR⁴R⁶、-NR⁴C(NCN)NR⁴R⁶、-OR⁶、-S(O)R⁵、-SO₂R⁵、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基和杂环基烷基；或者R⁴和R⁶与它们连接的原子一起可独立地结合形成3-1O元的环烷基环或杂环烷基环，该环选择性地包含一个或多个选自以下的另外的杂原子：O、S、SO、SO₂和NR⁶，其中每个环碳选择性地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基和杂环基烷基，条件是所述环不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子；或者R⁶和R⁸与它们连接的原子一起可独立地结合形成3-10元的环烷基环或杂环烷基环，该环选择性地包含一个或多个选自以下的另外的杂原子：O、S、SO、SO₂和NR⁶，其中每个环碳选择性地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基和杂环基烷基，条件是所述环不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子；或者R⁷和R⁸与它们连接的原子一起可独立地结合形成3-10元的环烷基环或杂环烷基环，该环选择性地包含一个或多个选自以下的另外的杂原子：O、S、SO、SO₂和NR⁶，其中每个环碳选择性地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基和杂环基烷基；条件是所述环不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子；或者R⁸和R⁹与它们连接的原子一起可独立地结合形成3-10元的环烷基环或杂环烷基环，该环选择性地包含一个或多个选自以下的另外的杂原子：O、S、SO、SO₂和NR⁶，其中每个环碳选择性地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基和杂环基烷基，条件是所述环不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子；或者R⁶和R¹⁰与它们连接的原子一起可独立地结合形成3-10元的环烷基环或杂环烷基环，该环选择性地包含一个或多个选自以下的另外的杂原子：O、S、SO、SO₂和NR⁶，其中每个环碳选择性地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基和杂环基烷基，条件是所述环不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子；或者R⁸和R¹⁰与它们连接的原子一起可独立地结合形成3-10元的环烷基环或杂环烷基环，该环选择性地包含一个或多个选自以下的另外的杂原子：O、S、SO、SO₂和NR⁶，其中每个环碳选择性地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、OR⁸、NR⁶R⁸、SR⁶、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、部分不饱和的杂环基和杂环基烷基，条件是所述环不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。