治疗蛋白质聚集疾病的方法

摘要

本发明至少在部分上基于对能够防止、抑制或调节蛋白质异常加工、错折叠或聚集的治疗药物的发现。本发明的治疗药物可防止、抑制或调节包涵体的形成。本发明的治疗药物还可促进包涵体的清除和/或阻断包涵体的细胞毒性，从而治疗或改善以蛋白质聚集为特征的疾病。结合通常见于蛋白质聚集物的结构基序如β－折叠的化合物是这种化合物的强有力候选化合物，因此合乎需要。

主权项

1.一种治疗或者预防对象中的蛋白质聚集疾病的方法，所述方法包括给予所述患有蛋白质聚集疾病的对象有效量的化合物，使得所述对象中的所述蛋白质聚集疾病得到治疗或者预防，其中所述化合物具有下式之一：                       Q-[-Y^--X⁺]_n其中Q是载体分子；Y是SO₃^-X⁺、OSO₃^-X⁺或者SSO₃^-X⁺；X⁺是阳离子基团，如带正电的原子或者其他部分；合适的载体分子包括碳水化合物、聚合物、肽、肽衍生物、脂族基团、脂环族基团、杂环基团、芳族基团或者它们的组合；或者其中Y是氨基或者磺酸基，n是1-5的整数，X是氢或者阳离子基团；或者其中R¹是取代的或者未取代的环烷基、芳基、芳基环烷基、二环或者三环、二环或者三环稠环基团或者取代的或者未取代的C₂-C₁₀烷基；R²选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；Y是SO₃^-X⁺、OSO₃^-X⁺或者SSO₃^-X⁺；X⁺是氢、阳离子基团或者成酯基团(即前药中的成酯基团，在本文它处有描述)；L¹和L²各自独立是取代的或者未取代的C₁-C₅烷基或者不存在，或者是所述化合物的药物可接受的盐，条件是当R¹是烷基时，L¹不存在；或者其中R¹是取代的或者未取代的环、二环、三环或者苯并杂环基团或者取代的或者未取代的C₂-C₁₀烷基；R²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基，或者与R¹连接形成杂环；Y是SO₃^-X⁺、OSO₃^-X⁺或者SSO₃^-X⁺；X⁺是氢、阳离子基团或者成酯部分；m是0或者1；n是1、2、3或者4；L是取代的或者未取代的C₁-C₃烷基或者不存在，条件是当R¹是烷基时，L¹不存在；或者其中A是氮或者氧；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷和R^7a各自独立是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、四唑基，或者邻近环原子上的两个R基团与环原子一起形成双键，条件是R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷和R^7a之一是式IIIa-A所示部分：其中m是0、1、2、3或者4；R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；及所述化合物的药物可接受盐和酯，条件是所述化合物不是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基)-1-丙磺酸；或者其中A是氮或者氧；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；R⁴、R^4a、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷和R^7a各自独立是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、四唑基，R⁴和R⁵与它们连接的环原子一起形成双键，或者R⁶和R⁷与它们连接的环原子一起形成双键；m是0、1、2、3或者4；R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；或者其中A是氮或者氧；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；aa是天然或者非天然氨基酸残基；m是0、1、2或者3；R¹⁴是氢或者保护基；R¹⁵是氢、烷基或者芳基；或者其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；A是氧或者氮；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；R¹⁹是氢、烷基或者芳基；Y¹是氧、硫或者氮；Y²是碳、氮或者氧；R²⁰是氢、烷基、氨基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；R²¹是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基，或者如果Y²是氧，则R²¹不存在；R²²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；或者如果Y¹是氮，则R²²是氢、羟基、烷氧基或者芳氧基；或者如果Y¹是氧或者硫，则R²²不存在；或者如果Y¹是氮，则R²²和R²¹可连接在一起形成环状部分；或者其中n是2、3或者4；A是氧或者氮；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或者非天然氨基酸残基或者其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基；x是0、1、2、3或者4；G是直接键或者是氧、氮或者硫；z是0、1、2、3、4或者5；m是0或者1；R²⁴选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、芳酰基、烷基羰基、氨基烷基羰基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；每个R²⁵独立选自氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、巯基、氨基、硝基、烷基、芳基、碳环基或者杂环基；且其中所述蛋白质聚集疾病不是淀粉样蛋白病。