吡咯烷甲腈类化合物及其作为DPP－IV抑制剂的应用

摘要

本发明公开了一种通式(I)所示范围内的新型杂环化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X、n、k、z、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本说明书所述，可用于(i)糖尿病中使升高的血糖正常化，(ii)治疗与葡萄糖不耐受有关的疾病(iii)清除哺乳动物的自由基。本发明还公开了包含这些化合物的药物组合物，制备上述化合物的方法，以及通过给予有需要的对象有效量的所述化合物来治疗包括人类的哺乳动物的方法。本发明还公开了这些化合物在制造用于治疗上述各种疾病的药物中的应用。

主权项

1.一种选自下组的杂环化合物，其立体异构体或其药学上可接受的溶剂化物或盐：a)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基(s)-(+)-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐b)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-溴代噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐c)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-氨基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐d)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐e)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐f)3-[1-氧代-2-(-1-(-1-(2-氧代-2-(2-氯代吡啶基-3-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐g)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-氟苄基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐h)3-[1-氧代-2-(1-(1-苯氧基乙基)哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷，二-三氟乙酸盐i)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-2-氰基吡咯烷，三-三氟乙酸盐j)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-环己基)氨基乙基)哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐k)3-[(1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3-异丙氧基丙-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基)乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐l)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐m)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3-氯-4-氟-苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐n)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐o)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐p)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐q)3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-氧代-3-环丙基)氨基丙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐r)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)-2-甲氧基羰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐s)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(噻唑-2-基)-氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐t)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-甲氧基乙基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐u)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐v)3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶基乙酰基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐w)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基))肼基)乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐x)3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-甲基吡嗪-2-基羰基)氨基-4-环己基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐y)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐z)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-氯代吡啶-3-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐aa)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐bb)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐cc)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(苯并噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐dd)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐ee)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-环丙基-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐ff)3-[-氧代-2-(2-叔丁氧基羰基)肼基]乙基-4-氰基噁唑烷。