合成手性纯的- 胺基 - 醇类之方法

摘要

提供一种制备α-胺基酸之手性纯的S-镜像异构体之方法，其包括以下步骤：a)由式(R)2CH(CH2)nCH2X之烷基卤化物来制备有机金属药剂；b)添加有机金属药剂至二氧化碳以提供一种羧酸；c)于第三胺硷的存在下，以一种酸性卤化物、三氯化磷、酸酐或亚硫醯氯活化羧酸；d)使步骤c)之产物与一种S-4-基-2-唑啶酮之硷金属盐反应；e)以一种强力非-亲核性硷处理步骤d)之产物以形成一种烯醇盐阴离子；f)以2,4,6-三异丙基苯磺醯基叠氮化物捕捉烯醇盐阴离子，获得一种唑啶酮叠氮化物；g)以水性硷水解叠氮化物，获得一种α-叠氮酸；h)还原α-叠氮酸为α-胺基酸；及i)再结晶α-胺基酸为手性纯的α-胺基酸。本发明亦提供一种制备β-胺基醇类之手性纯的S镜像异构物的方法，进一步包括还原粗制α-胺基酸为β-胺基醇及再结晶β-胺基醇为手性纯的β-胺基醇的步骤。再提供一种制备N-磺醯基β-胺基醇类之手性纯的S-镜像异构物的方法，包括以5-氯吩-2-磺醯基卤化物磺醯化β-胺基醇及再结晶，以提供手性纯的N-磺醯基β-胺基醇的步骤。

主权项

1.一种制备-胺基酸之手性纯的(chirally pure)S-镜像异构体之方法,其包括以下步骤:(a)由式(R)2CH(CH2)nCH2X之卤化物来制备有机金属药剂,其中X为C1、Br或I且n为0至10;R为C1至C6烷基,经取代的C1至C6烷基,C2至C6烯基,经取代的C2至C6烯基,C2至C6炔基,经取代的C2至C6炔基,C3至C8环烷基,经取代的C3至C8环烷基,苯基,经取代的苯基,基,经取代的基,CH2C3至C8环烷基,CH2-3-,CH(C1至C6烷基)-2-喃,CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基,CH(C1至C6烷基)苯基,或CH(OH)-4-SCH3-苯基;(b)添加该有机金属药剂至二氧化碳中以提供一种羧酸;(c)于第三胺硷的存在下,以一种酸性卤化物、三氯化磷、酸酐或亚硫醯氯活化该羧酸;(d)使步骤(c)之产物与一种S-4-基-2-唑啶酮之硷金属盐反应;(e)以一种强力非-亲核性硷处理步骤(d)之产物以形成一种烯醇盐阴离子;(f)以2,4,6-三异丙基苯磺醯基叠氮化物捕捉该烯醇盐阴离子,获得一种唑啶酮叠氮化物;(g)以水性硷水解该唑啶酮叠氮化物,获得一种-叠氮酸;(h)还原该-叠氮酸为-胺基酸;及(i)再结晶该-胺基酸,获得手性纯的-胺基酸。2.一种制备-胺基醇之手性纯的S-镜像异构体之方法,其包括以下步骤:(a)由式(R)2CH(CH2)nCH2X之卤化物来制备有机金属药剂,其中X为C1、Br或I且n为0至10;R为C1至C6烷基,经取代的C1至C6烷基,C2至C6烯基,经取代的C2至C6烯基,C2至C6炔基,经取代的C2至C6炔基,C3至C8环烷基,经取代的C3至C8环烷基,苯基,经取代的苯基,基,经取代的基,CH2C3至C8环烷基,CH2-3-,CH(C1至C6烷基)-2-喃,CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基,CH(C1至C6烷基)苯基,或CH(OH)-4-SCH3-苯基;(b)添加该有机金属药剂至二氧化碳中以提供一种羧酸;(c)于第三胺硷的存在下,以一种酸性卤化物、三氯化磷、酸酐或亚硫醯氯活化该羧酸;(d)使步骤(c)之产物与一种S-4-基-2-唑啶酮之硷金属盐反应;(e)以一种强力非-亲核性硷处理步骤(d)之产物以形成一种烯醇盐阴离子;(f)以2,4,6-三异丙基苯磺醯基叠氮化物捕捉该烯醇盐阴离子,获得一种唑啶酮叠氮化物;(g)以水性硷水解该唑啶酮叠氮化物,获得一种-叠氮酸;(h)还原该-叠氮酸为-胺基酸;及(i)还原该-胺基酸为-胺基醇;及(j)再结晶该-胺基醇以形成该手性纯的-胺基醇。3.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中步骤b)系利用该酸卤化物来完成。4.根据申请专利范围第3项之方法,其中该酸卤化物为三甲基乙醯基氯化物。5.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该强力非-亲核性硷系选自由氢化钠、氢化钾、二异丙基醯胺锂及六甲基二矽叠氮钾所成组群中。6.根据申请专利范围第5项之方法,其中该强力非-亲核性硷系六甲基二矽叠氮钾。7.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该有机金属化合物为格利纳药剂(Grignard)。8.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该第三胺硷为三乙胺。9.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该水性硷系选自氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠之组群中。10.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该还原步骤h)系利用带氢气之催化性还原,在10%之碳上钯催化剂上所完成者。11.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该还原步骤h)系利用催化性氢化、二硼烷、儿茶酚硼烷、氢化锂硼/氯化三甲基甲矽烷(TMSCl)、氢化锂铝、二异丁基氢化铝(DiBAL-H)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(Red-Al)或丙胺烷来完成。12.根据申请专利范围第2项之方法,其中该-胺基醇为下式:R为选自由C1至C6烷基、经取代C1至C6烷基、C2-C6烯基、经取代C2至C6烯基、C2至C6炔基、经取代C2至C6炔基、C3至C8环烷基、经取代C3至C8环烷基、苯基、经取代苯基、基、经取代基、CH2C3至C8环烷基、CH2-3-、CH(C1至C6烷基)-2-喃、CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基、CH(C1至C6烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基所成之组群中。13.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该羧酸为下式:其中R为选自由C1至C6烷基、经取代C1至C6烷基、C2至C6烯基、经取代C2至C6烯基、C2至C6炔基、经取代C2至C6炔基、C3至C8环烷基、经取代C3至C8环烷基、苯基、经取代苯基、基、经取代基、CH2C3至C8环烷基、CH2-3-、CH(C1至C6烷基)-2-喃、CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基、CH(C1至C6烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基所成之组群中。14.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该步骤d)之产物为以下之化合物:R为选自由C1至C6烷基、经取代C1至C6烷基、C2至C6烯基、经取代C2至C6烯基、C2至C6炔基、经取代C2至C6炔基、C3至C8环烷基、经取代C3至C8环烷基、苯基、经取代苯基、基、经取代基、CH2C3至C8环烷基、CH2-3-、CH(C1至C6烷基)-2-喃、CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基、CH(C1至C6烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基所成之组群中。15.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该唑啶酮为下式:其中R为选自由C1至C6烷基、经取代C1至C6烷基、C2至C6烯基、经取代C2至C6烯基、C2至C6炔基、经取代C2至C6炔基、C3至C8环烷基、经取代C3至C8环烷基、苯基、经取代苯基、基、经取代基、CH2C3至C8环烷基、CH2-3-、CH(C1至C6烷基)-2-喃、CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基、CH(C1至C6烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基所成之组群中。16.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该-叠氮酸为下式:其中R为选自由C1至C6烷基、经取代C1至C6烷基、C2至C6烯基、经取代C2至C6烯基、C2至C6炔基、经取代C2至C6炔基、C3至C8环烷基、经取代C3至C8环烷基、苯基、经取代苯基、基、经取代基、CH2C3至C8环烷基、CH2-3-、CH(C1至C6烷基)-2-喃、CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基、CH(C1至C6烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基所成之组群中。17.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该-胺基酸为下式:其中R为选自由C1至C6烷基、经取代C1至C6烷基、C2至C6烯基、经取代C2至C6烯基、C2至C6炔基、经取代C2至C6炔基、C3至C8环烷基、经取代C3至C8环烷基、苯基、经取代苯基、基、经取代基、CH2C3至C8环烷基、CH2-3-、CH(C1至C6烷基)-2-喃、CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基、CH(C1至C6烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基所成之组群中。18.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该羧酸为3-乙基戊酸。19.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该唑啶酮叠氮化物为(3-(2S),4S)-3-(2-叠氮基-3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-唑啶酮。20.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该步骤d)之产物为(3-(2S),4S)-3-(3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-唑啶酮。21.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该-叠氮酸为2(S)-叠氮基-3-乙基戊酸。22.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中该-胺基酸为2(S)-胺基-3-乙基戊酸。23.根据申请专利范围第1或2项之方法,其中R为乙基。24.根据申请专利范围第2项之方法,其中该-胺基醇为2(S)-胺基-3-乙基戊醇。25.一种制备以下通式之N-磺醯基-胺基醇类之手性纯的S-镜像异构物的方法:其中:R为选自由C1至C6烷基、经取代C1至C6烷基、C2至C6烯基、经取代C2至C6烯基、C2至C6炔基、经取代C2至C6炔基、C3至C8环烷基、经取代C3至C8环烷基、苯基、经取代苯基、基、经取代基、CH2C3至C8环烷基、CH2-3-、CH(C1至C6烷基)-2-喃、CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基、CH(C1至C6烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基所成组群中;其中该方法包括步骤:a)还原下式之-胺基酸为-胺基醇;b)以5-氯-吩-2-磺醯基卤化物来磺醯化该-胺基醇;及c)再结晶步骤b)之产物以获得该手性纯的N-磺醯基-胺基醇类。26.根据申请专利范围第25项之方法,其中该手性纯的N-磺醯基-胺基醇为5-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羟甲基)丁基]-2-吩磺醯胺。27.一种制备以下通式之N-磺醯基-胺基醇类之手性纯的S-镜像异构物的方法:其中:R为选自由C1至C6烷基、经取代C1至C6烷基、C2至C6烯基、经取代C2至C6烯基、C2至C6炔基、经取代C2至C6炔基、C3至C8环烷基、经取代C3至C8环烷基、苯基、经取代苯基、基、经取代基、CH2C3至C8环烷基、CH2-3-、CH(C1至C6烷基)-2-喃、CH(C1至C6烷基)-4-甲氧基苯基、CH(C1至C6烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基所成组群中;其中该方法包括步骤:a)由式(R)2CHCH2X(其中X为C1、Br或I)之卤化物制备格利纳药剂;(b)添加该格利纳药剂至二氧化碳中以提供下式之羧酸;(c)于第三胺硷的存在下,以一种酸性氯化物活化该羧酸;(d)使步骤(c)之产物与一种S-4-基-2-唑啶酮之锂盐反应以提供下式之化合物;(e)以六甲基二矽叠氮钾处理步骤(d)之产物以形成一种烯醇盐阴离子;(f)以2,4,6-三异丙基苯磺醯基叠氮化物捕捉该烯醇盐阴离子以提供下式之唑啶酮叠氮化物;(g)以选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠之水性硷水解该唑啶酮叠氮化物以提供下式之-叠氮酸;(h)在10%之碳上钯催化剂的存在下利用氢气还原该-叠氮酸为下式之-胺基酸:(i)利用催化性氢化、二硼烷、儿茶酚硼烷、氢化锂硼/TMSCl(氮化三甲基甲矽烷)、氢化锂铝、DiBAL-H(二异丁基氢化铝)、Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝)或丙胺烷来还原该-胺基酸为下式之-胺基醇:j)以5-氯-吩-2-磺醯基氯化物来磺醯化该-胺基醇;及k)再结晶步骤j)之产物以获得该手性纯的N-磺醯基-胺基醇类。