有丝分裂驱动蛋白抑制剂

摘要

本发明涉及有效治疗细胞增殖性疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的障碍和抑制KSP驱动蛋白的双环四氢吡啶化合物。本发明还涉及含有这些化合物的组合物，和利用它们治疗哺乳动物的癌症的方法。

主权项

1.式I的化合物：或其药学可接受盐或立体异构体，其中a是0或1；b是0或1；m是0，1或2；n是0或1；r是0或1；s是0或1；u是2，3，4或5；v是1，2或3；虚线代表任选的双键，条件是环内存在一个且只有一个双键；X选自：-(CR⁸R⁸)v-，-SO₂-，-SO-和-C(＝O)-；Y选自：O，N(R^c)，S，-C(＝O)-，-CR⁸R⁸-，-N(R^c)C(＝O)-和-N(R^c)CR⁸R⁸-；或X和Y相连构成-C(R⁸)＝C(R^a)-；Z选自：-C(＝O)-，-C(＝S)-，-SO₂-，-SO-和-C(R⁸)(R⁹)-；或Y和Z相连构成-N＝C(R⁸)-；R¹和R⁴独立地选自：1)芳基，2)C₁-C₆芳烷基，3)C₃-C₈环烷基，和4)杂环基，该芳基，环烷基，芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R¹⁰的取代基取代；R²，R^3a，R^3b，R⁵，R⁶和R⁷独立地选自：1)H，2)C₁-C₁₀烷基，3)芳基，4)C₂-C₁₀链烯基，5)C₂-C₁₀链炔基，6)C₁-C₆全氟烷基，7)C₁-C₆芳烷基，8)C₃-C₈环烷基，和9)杂环基，该烷基，芳基，链烯基，链炔基，环烷基，芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R¹⁰的取代基取代；或与同一碳原子相连的R^3a和R^3b或R⁵和R⁶结合构成-(CH₂)_u-，其中一个碳原子任选地被选自下列的部分置换：O，S(O)_m，-N(R^a)C(O)-，-N(R^b)-和-N(COR^a)-；R⁸和R⁹独立地选自：1)H，2)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)_aO_b芳基，4)C₂-C₁₀链烯基，5)C₂-C₁₀链炔基，6)(C＝O)_aO_b杂环基，7)CO₂H，8)卤素，9)CN，10)OH，11)O_bC₁-C₆全氟烷基，12)O_a(C＝O)_bNR¹²R¹³，13)S(O)_mR^a，14)S(O)₂NR¹²R¹³，15)CHO，16)(N＝O)R¹²R¹³和17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，该烷基，芳基，链烯基，链炔基，杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R¹¹的取代基取代；R¹⁰独立地选自：1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，2)(C＝O)_aO_b芳基，3)C₂-C₁₀链烯基，4)C₂-C₁₀链炔基，5)(C＝O)_aO_b杂环基，6)CO₂H，7)卤素，8)CN，9)OH，10)O_bC₁-C₆全氟烷基，11)O_a(C＝O)_bNR¹²R¹³，12)S(O)_mR^a，13)S(O)₂NR¹²R¹³，14)氧代，15)CHO，16)(N＝O)R¹²R¹³，17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，和18)-OPO(OH)₂；该烷基，芳基，链烯基，链炔基，杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R¹¹的取代基取代；R¹¹选自：1)(C＝O)_rO_s(C₁-C₁₀)烷基，2)O_r(C₁-C₃)全氟烷基，3)(C₀-C₆)亚烷基-S(O)_mR^a，4)氧代，5)OH，6)卤素，7)CN8)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)链烯基，9)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)链炔基，10)(C＝O)_rO_s(C₃-C₆)环烷基，11)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-芳基，12)(C＝O)_rO_a(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，13)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，14)C(O)R^a，15)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，16)C(O)H，17)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，18)C(O)N(R^b)₂，19)S(O)_mR^a，20)S(O)₂N(R^b)₂和21)-OPO(OH)₂；该烷基，链烯基，链炔基，环烷基，芳基，亚烷基和杂环基任选地被至多3个选自R^b，OH，(C₁-C₆)烷氧基，卤素，CO₂H，CN，O(C＝O)C₁-C₆烷基，氧代和N(R^b)₂的取代基取代；R¹²和R¹³独立地选自：1)H，2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，4)(C＝O)O_b芳基，5)(C＝O)O_b杂环基，6)C₁-C₁₀烷基，7)芳基，8)C₂-C₁₀链烯基，9)C₂-C₁₀链炔基，10)杂环基，11)C₃-C₈环烷基，12)SO₂R^a，和13)(C＝O)NR^b₂，该烷基，环烷基，芳基，杂环基，链烯基和链炔基任选地被一个或多个选自R¹¹的取代基取代，或R¹²和R¹³可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环中具有3-7员，并且除该氮以外任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子，该单环或双环杂环任选地被一个或多个选自R¹¹的取代基取代；R¹⁴独立地选自：1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，2)(C＝O)_aO_b芳基，3)C₂-C₁₀链烯基，4)C₂-C₁₀链炔基，5)(C＝O)_aO_b杂环基，6)CO₂H，7)卤素，8)CN，9)OH，10)O_bC₁-C₆全氟烷基，11)O_a(C＝O)_bNR¹²R¹³，12)S(O)_mR^a，13)S(O)₂NR¹²R¹³，14)氧代，15)CHO，16)(N＝O)R¹²R¹³17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，和18)-OPO(OH)₂；该烷基，芳基，链烯基，链炔基，杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R¹¹的取代基取代；R^a是(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₆)环烷基，芳基或杂环基，任选地被至多3个选自R¹⁴的取代基取代；R^b是H，(C₁-C₆)烷基，芳基，杂环基，(C₃-C₆)环烷基，(C＝O)OC₁-C₆烷基，(C＝O)C₁-C₆烷基或S(O)₂R^a，任选地被至多3个选自R¹⁴的取代基取代；R^c和R^c’独立地选自：H，(C₁-C₆)烷基，芳基，杂环基和(C₃-C₆)环烷基，任选地被1、2或3个选自R¹⁰的取代基取代，或R^c和R^c’可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环中具有3-7员，并且除该氮以外，任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子，该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R¹¹的取代基取代；R^d和R^d′独立地选自：(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷氧基和NR^b₂，或R^d和R^d′可以与其相连的磷一起形成单环杂环同时环内具有5-7员，并且除该磷以外，任选地含有1或2个选自NR^e、O和S的附加杂原子，该单环杂环任选地被1、2或3个选自R¹¹的取代基取代；和R^e选自：H和(C₁-C₆)烷基.