趋化因子受体活性的四氢吡喃杂环环戊基杂芳基调制剂

摘要

本发明进一步涉及式：式(I)(II)的化合物(其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁴和R²⁵如说明书定义)，其是趋化因子受体活性的调制剂并适用于某些炎症和免疫调节障碍和疾病，变应性疾病，包括变应性鼻炎，皮炎，结膜炎和哮喘在内的特应性病症，以及自身免疫性病变例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的预防或治疗中。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在其中涉及趋化因子受体的所述疾病的预防或治疗中的应用。

主权项

1.式I或式II的化和物：其中：X选自O，N，S，SO₂和C；Y选自-O-，-NR¹²-，-S-，-SO-，-SO₂-，和-CR¹²R¹²-，-NSO₂R¹⁴-，-NCOR¹³-，-CR¹²COR¹¹-，-CR¹²OCOR¹³-，-CO-；Z独立地选自C或N，其中至少一个Z是N并且最多两个Z是N；R¹选自：-C_1-6烷基，-C_0-6烷基-O-C_1-6烷基，-C_0-6烷基-S-C_1-6烷基，-(C_0-6烷基)-(C_3-7环烷基)-(C_0-6烷基)，羟基，杂环，-CN，-NR¹²R¹²，-NR¹²COR¹³，-NR¹²SO₂R¹⁴，-COR¹¹，-CONR¹²R¹²，苯基，和吡啶基，其中该烷基和该环烷基是未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，-O-C_1-3烷基，三氟甲基，C_1-3烷基，-O-C_1-3烷基，-COR¹¹，-SO₂R¹⁴，-NHCOCH₃，-NHSO₂CH₃，-杂环，＝O，-CN，其中该苯基和吡啶基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，COR¹¹，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基和三氟甲基，其中R¹¹独立地选自：羟基，氢，C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，苄基，苯基和C_3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，-CO₂H，-CO₂-C_1-6烷基，和三氟甲基，其中R¹²选自：氢，C_1-6烷基，苄基，苯基和C_3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，-CO₂H，-CO₂-C_1-6烷基，和三氟甲基，其中R¹³选自：氢，C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，苄基，苯基和C_3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基，和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，-CO₂H，-CO₂- C_1-6烷基，和三氟甲基，和其中R¹⁴选自：羟基，C_1-6烷基，-O-C_1-6烷基，苄基，苯基和C_3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基，和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，C_1-3烷基，C₁-3烷氧基，-CO₂H，-CO₂-C_1-6烷基，和三氟甲基；R²选自：氢，未取代或被1-3个氟取代的C_1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C_1-6烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R²键合的Z是N时；R³选自：氢，未取代或被1-3个氟取代的C_1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R²键合的Z是N时；R⁴选自：氢，未取代或被1-3个氟取代的C_1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R²键合的Z是N时；R⁵选自：未取代或被1-6个选自氟和羟基的取代基取代的C_1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代的-CO-C_1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代的-S-C_1-6烷基，未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的-吡啶基：卤素，三氟甲基，C_1-4烷基，和COR¹¹；氟，氯，溴，-C_4-6环烷基，-O-C_4-6环烷基，未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素，三氟甲基，C_1-4烷基，和COR¹¹；未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的-O-苯基：卤素，三氟甲基，C_1-4烷基，和COR¹¹；未取代或被1-6个氟取代的-C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基，未取代或被1-6个氟取代，-杂环，-CN，和-COR¹¹；R⁶选自：氢，未取代或被1-3个氟取代的C_1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R²键合的Z是N时；R⁷选自：氢，(C_0-6烷基)-苯基，(C_0-6烷基)-杂环，(C_0-6烷基)-C_3-7环烷基，(C_0-6烷基)-COR¹¹，(C_0-6烷基)-(烯烃)-COR¹¹，(C_0-6烷基)-SO₃H，(C_0-6烷基)-W-C_0-4烷基，(C_0-6烷基)-CONR¹²-苯基，(C_0-6烷基)-CONR²⁰-V-COR¹¹，和不存在，当X是O，S或SO₂时，其中W选自：单键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-CO-，-CO₂-，-CONR¹²-和-NR¹²-，其中V选自C_1-6烷基或苯基，其中R²⁰是氢或C_1-4烷基，或其中R²⁰经1-5个碳的连接体与V的一个碳相连形成环，其中C_0-6烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，-C_0-6烷基，-O-C_1-3烷基，三氟甲基，和-C_0-2烷基-苯基，其中该苯基，杂环，环烷基和C_0-4烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代：卤素，三氟甲基，羟基，C_1-3烷基，-O-C_1-3烷基，-C_0-3-COR¹¹，-CN，-NR¹²R¹²，-CONR¹²R¹²，和-C_0-3-杂环，或其中该苯基和杂环可以与另一杂环稠合，其本身可以未取代或被1-2个独立选自下列的取代基取代：羟基，卤素，-COR¹¹，和-C_1-3烷基，和其中烯烃未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，三氟甲基，C_1-3烷基，苯基，和杂环；R⁸选自：氢，当X是O、S、SO₂或N时或当双键连接与R⁷和R¹⁰相连的碳时不存在，羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷基-羟基，-O-C_1-3烷基，-COR¹¹，-CONR¹²R¹²，和-CN；其中R⁷和R⁸可以连接在一起形成选自下列的环：1H-茚，2，3-二氢-1H-茚，2，3-二氢-苯并呋喃，1，3-二氢-异苯并呋喃，2，3-二氢-苯并噻吩，1，3-二氢-异苯并噻吩，6H-环戊[d]异噁唑-3-醇，环戊烷，和环己烷，中形成的环未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代：卤素，三氟甲基，羟基，C_1-3烷基，-O-C_1-3烷基，-C_0-3-COR¹¹，-CN，-NR¹²R¹²，-CONR¹²R¹²，和-C_0-3-杂环，或其中R⁷和R⁹或R⁸和R¹⁰可以连接在一起形成是苯基或杂环的环，其中该环未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：卤素，三氟甲基，羟基，C_1-3烷基，-O-C_1-3烷基，-COR¹¹，-CN，-NR¹²R¹²，和-CONR¹²R¹²；R⁹和R¹⁰独立地选自：氢，羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷基-COR¹¹，C_1-6烷基-羟基，-O-C_1-3烷基，＝O，当R⁹或R¹⁰经双键与该环相连，和卤素；R¹⁵选自：氢，和未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：卤素，羟基，-CO₂H，-CO₂C_1-6烷基，和-O-C_1-3烷基；R¹⁶选自：氢，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：氟，C_1-3烷氧基，羟基和-COR¹¹；氟，未取代或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，C_3-6环烷基，-O-C_3-6环烷基，羟基，-COR¹¹，和-OCOR¹³，或R¹⁵和R¹⁶经C_2-4烷基或C_0-2烷基-O-C_1-3烷基链连接在一起形成5-7元环；R¹⁷选自：氢，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：氟，C_1-3烷氧基，羟基和-COR¹¹；COR¹¹，羟基和未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的-O-C_1-6烷基：氟，C_1-3烷氧基，羟基和-COR¹¹；或R¹⁶和R¹⁷可以通过C_1-4烷基链或C_0-3烷基-O-C_0-3烷基链连接在一起形成3-6员环；R¹⁸选自：氢，未取代或被1-6个氟取代的C_1-6烷基，氟，-O-C_3-6环烷基，和未取代或被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基，或R¹⁶和R¹⁸通过C_2-3烷基链连接在一起形成5-6元环，其中该烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，-COR¹¹，C_1-3烷基和C_1-3烷氧基，或R¹⁶和R¹⁸通过C_1-2烷基-O-C_1-2烷基链连接在一起形成6-8元环，其中该烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，-COR¹¹，C_1-3烷基，和C_1-3烷氧基，或R¹⁶和R¹⁸通过-O-C_1-2烷基-O-链连接在一起形成6-7元环，其中该烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，-COR¹¹，C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R¹⁹选自：氢，苯基，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：-COR¹¹，羟基，氟，氯和-O-C_1-3烷基；R²⁴和R²⁵独立地选自：＝O，其中R²⁴和R²⁵之一是通过双键键合的氧，氢，苯基，和C₁-₆烷基，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代：-COR¹¹，羟基，氟，氯，-O-C_1-3烷基；m是0，1或2；n是1或2；虚线代表单键或双键；和其药学可接受盐和其独立的非对映异构体。