寡核苷酸类似物

摘要

本发明涉及新的双环和三环核苷和核苷酸类似物以及含有这样元件的寡核苷酸。所述核苷酸类似物，LNAs(闭锁的核苷类似物)，能够提供对互补RNA和DNA寡聚体的亲和力和特异性的寡核苷酸的有价值的改进。此类新型LNA(s)修饰的寡核苷酸以及此类LNAs用于广泛范围内的诊断学应用和治疗学应用。其中可以提及反义应用、PCR应用、链置换、作为核苷酸聚合酶的底物、作为基于核苷酸的药物等。

主权项

1.含有至少一个通式I的核苷类似物或其碱性盐或酸加成盐的寡聚体其中X选自-O-、-S-、-N(R^N*)-、-C(R⁶R^6*)-、-O-C(R⁷R^7*)-、-C(R⁶R^6*)-O-、-S-C(R⁷R^7*)-、-C(R⁶R^6*)-S-、-N(R^N*)-C(R⁷R^7*)-、-C(R⁶R^6*)-N(R^N*)-和-C(R⁶R^6*)-C(R⁷R^7*)-；B选自氢、羟基、任选取代的C_1-4-烷氧基、任选取代的C_1-4-烷基、任选取代的C_1-4-酰氧基、核苷酸碱基、DNA嵌入剂、光化学活性基团、热化学活性基团、螯合基团、报道基团和配体；P指明连接于后面的单体的核苷间键合的基团位置，或5′-端基，这样的核苷间键合或5′-端基任选包括取代基R⁵；取代基R²、R^2*、R³和R^3*之一为基团P^*，它表示连接于前面的单体的核苷间键合，或3′-端基；选自R^1*、R^4*、R⁵、R^5*、R⁶、R^6*、R⁷、R^7*、R^N*的一对或两对非孪位取代基及不为P^*的R²、R^2*、R³和R^3*中，每一个均表示由1-8个选自下列的基团/原子组成的双基：-C(R^aR^b)-、-C(R^a)＝C(R^a)-、-C(R^a)＝N-、-O-、-Si(R^a)₂-、-S-、-SO₂-、-N(R^a)-及＞C＝Z，其中Z选自-O-、-S-及-N(R^a)-，而R^a和R^b各自独立选自氢、任选取代的C_1-12-烷基、任选取代的C_2-12-链烯基、任选取代的C_2-12-炔基、羟基、C_1-12-烷氧基、C_2-12-链烯基氧基、羧基、C_1-12-烷氧基羰基、C_1-12-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基-羰基、芳氧基、芳基羰基、杂芳基、杂芳氧基-羰基、杂芳氧基、杂芳基羰基、氨基、一-和二(C_1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、一-和二(C_1-6-烷基)-氨基-羰基、氨基-C_1-6-烷基-氨基羰基、一-和二(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基-氨基羰基、C_1-6-烷基-羰基氨基、脲基、C_1-6-链烷酰基氧基、磺酰基、C_1-6-烷基磺酰氧基、硝基、叠氮基、硫烷基、C_1-6-烷基硫代、卤素、DNA嵌入剂、光化学活性基团、热化学活性基团、螯合基团、报道基团和配体，其中芳基和杂芳基可任选被取代，其中两个孪位取代基R^a和R^b一起可表示任选取代的＝CH₂，而其中选自R^a和R^b的两个非-孪位或孪位取代基，以及可存在的且不涉及P、P^*或双基的R^1*、R²、R^2*、R³、R^3*、R^4*、R⁵、R^5*、R⁶和R^6*、R⁷和R^7*可一起形成选自如上定义的同类双基的有关双基；所述成对的非孪位取代基与(i)所述非孪位取代基连接的原子和(ii)与任何插入原子一起由此形成一-或二环实体；并且可存在的且不涉及P、P^*或双基的每一个取代基R^1*、R²、R^2*、R³、R^4*、R⁵、R^5*、R⁶和R^6*、R⁷和R^7*各自独立选自氢、任选取代的C_1-12-烷基、任选取代的C_2-12-链烯基、任选取代的C_2-12-炔基、羟基、C_1-12-烷氧基、C_2-12-链烯基氧基、羧基、C_1-12-烷氧基羰基、C_1-12-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基-羰基、芳氧基、芳基羰基、杂芳基、杂芳氧基-羰基、杂芳氧基、杂芳基羰基、氨基、一-和二(C_1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、一-和二(C_1-6-烷基)-氨基-羰基、氨基-C_1-6-烷基-氨基羰基、一-和二(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基-氨基羰基、C_1-6-烷基-羰基氨基、脲基、C_1-6-链烷酰基氧基、磺酰基、C_1-6-烷基磺酰氧基、硝基、叠氮基、硫烷基、C_1-6-烷基硫代、卤素、DNA嵌入剂、光化学活性基团、热化学活性基团、螯合基团、报道基团和配体，其中芳基和杂芳基可任选被取代，其中两个孪位取代基可一起表示氧代、硫代、亚氨基或任选取代的亚甲基，或一起可形成任选被一个或多个选自-O-、-S-及-(NR^N)-的杂原子/基团间断和/或终止的由1-5个碳原子亚烷基链组成的螺双基，其中R^N选自氢和C_1-4-烷基，其中两个相邻且为非孪位的取代基可以表示产生双键的另一个键；而R^N*如果存在且与双基无关时选自氢和C_1-4-烷基；前提是，(i)当核苷类似物为二环核苷类似物时，R²和R³不能共同表示选自-O-CH₂-CH₂-和-O-CH₂-CH₂-CH₂-的双基；(ii)当核苷类似物为二环核苷类似物时，R³和R⁵不能共同表示选自-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-的双基；(iii)当核苷类似物为三环核苷类似物时，R³、R⁵和R^5*不能共同表示-CH₂-CH(-)-CH₂-的三基；(iv)当核苷类似物为二环核苷类似物时，R^1*和R^6*不能共同表示-CH₂-的双基；和(v)当核苷类似物为二环核苷类似物时，R^4*和R^6*不能共同表示-CH₂-的双基；其中，任选取代的基团可以被选自以下的基团一或多取代：羟基，其中，当其存在于烯醇系统时，可以互变异构体酮基形式表示、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、氧代、其可以互变异构的烯醇形式表示、羧基、C_1-6-烷氧基羰基、C_1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基羰基、杂芳基、氨基、一-和二(C_1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、一-和二(C_1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C_1-6-烷基-氨基羰基、一-和二(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基-氨基羰基、C_1-6-烷基-氨基羰基、氰基、胍基、脲基、C_1-6-链烷酰基氧基、磺酰基、C_1-6-烷基磺酰氧基、硝基、硫烷基、二卤素-C_1-4-烷基、三卤素-C_1-4-烷基、卤素，其中代表取代基的芳基和杂芳基可由C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、硝基、氰基、氨基或卤素1-3取代。