羟基吡啶CGRP受体抗拮抗剂

摘要

本发明涉及式I化合物：(其中变量R¹、R²、R³和R⁴如本文定义)适用作CGRP受体拮抗剂并适用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，比如头痛、偏头痛和集束性头痛。本发明还涉及这些化合物作为AM受体在治疗或预防涉及AM的疾病比如癌症中的应用。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CGRP和/或AM的疾病中的应用。

主权项

1、式I化合物：其中：R¹选自：a)氢，b)芳基、杂环、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基，以及c)C₁-C₆烷基，未取代或被1至5个选自下列的取代基取代：1)芳基，未取代或被1至5个选自下列的取代基取代：i)C₁-C₆烷基，未取代或被1-3个氟取代，ii)C₃-C₆环烷基，iii)C₂-C₆炔基，iv)OR¹⁰，v)芳基，vi)杂环，vii)CN，以及viii)卤素；2)杂环，未取代或被1至5个选自下列的取代基取代：i)C₁-C₆烷基，未取代或被1-3个氟取代，ii)OR¹⁰，iii)芳基，以及iv)卤素；3)C₃-C₁₀环烷基，4)C₂-C₆链烯基，5)C₂-C₆炔基，6)-OR¹⁰，7)-S(O)_mR¹¹，8)-NR⁶-C(O)R⁷，9)-C(O)-N(R⁶)(R⁷)，10)-CN，11)-NR⁶-C(O)-N(R⁶)(R⁷)，12)-C(O)-OR¹⁰，13)卤素，以及14)-N(R⁶)(R⁷)；R²选自：a)NR⁶-C(O)R⁷，b)-NR⁶-S(O)₂R⁷，以及c)-NR⁶-S(O)₂-N(R⁶)(R⁷)；R³和R⁴独立选自：氢、芳基、杂环、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₄卤素烷基、R¹⁰O-、R¹¹S(O)_m-、R⁶C(O)-NR⁷-、CN、(R⁶)(R⁷)N-C(O)-(NR⁶)-、(R⁶)(R⁷)-N-C(O)-、R¹⁰C(O)-、R¹⁰OC(O)-以及N(R⁶)(R⁷)；或者其中R³和R⁴任选相连形成包含0-3个杂原子的饱和或不饱和的环，其中所述环为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、唑基和三唑基及其部分饱和类似物，所述环任选被一个或多个下列取代基取代：芳基、杂环、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆炔基、R¹⁰O-、R¹¹S(O)_m-、R⁶C(O)-NR⁷-、R⁶S(O)₂NR⁷-、(R⁶)(R⁷)-N-C(O)-、CN、R¹⁰OC(O)-、F以及N(R⁶)(R⁷)；R⁶和R⁷独立选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、杂环、芳基，未取代或被一个或多个下列取代基取代：a)C₁-C₄烷基，b)C₁-C₄烷氧基，c)芳基或杂环，d)卤素，e)OR¹⁰，f)-N(R¹⁰)₂；其中R⁶和R⁷可相连形成环；R¹⁰独立选自氢、C₁-C₆烷基、-CF₃、C₃-C₁₀环烷基、苄基和芳基；R¹¹独立选自C₁-C₆烷基和芳基；m是0、1或2；及其药学上可接受的盐和各非对映异构体。