取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物

摘要

本发明涉及式I化合物，其中：－A是选自下列基团的二价基团：A₁)－O－CO－、A₂)－CH₂－O－CO－、A₃)－O－CH₂－CO－、A₄)－O－CH₂－CH₂－、A₅)－N(R₁)－CO－、A₆)－N(R₁)－CO－CO－、A₇)－N(R₁)－CH₂－CH₂－、A₈)－O－CH₂－。其中：－R₁是氢或(C₁－C₄)－烷基；以及－Am是含氮杂环。该化合物是神经激肽受体拮抗剂。

主权项

1.式I化合物及其与无机酸或有机酸的盐：其中：-A是选自下列基团的二价基团：A₁)-O-CO-A₂)-CH₂-O-CO-A₃)-O-CH₂-CO-A₄)-O-CH₂-CH₂-A₅)-N(R₁)-CO-A₆)-N(R₁)-CO-CO-A₇)-N(R₁)-CH₂-CH₂-A₈)-O-CH₂-其中R₁是氢或(C₁-C₄)-烷基；-m是2或3；-Ar₁是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₁-C₄)-烷基、三氟甲基和亚甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基相同或不同；未取代或者被卤原子取代的噻吩基；未取代或者被卤原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被卤原子取代的萘基；未取代或者被(C₁-C₄)-烷基或苄基N-取代的吲哚基；未取代或者被卤原子取代的咪唑基；未取代或者被卤原子取代的吡啶基；或者联苯基；-T是选自CH₂-Z、-CH(C₆H₅)₂和-C(C₆H₅)₃的基团；如果A是选自-O-CH₂-CH₂-、-N(R₁)-CH₂-CH₂-和-O-CH₂-的二价基团，T还可以是-CO-B-Z基团；-B是一个键或是亚甲基；-Z是：-未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原子；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；未取代的或者被卤素、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、羟基或(C₁-C₄)-烷氧基一取代或多取代的苯基，所述取代基相同或不同；未取代的或者被(C₁-C₄)-烷基一取代或二取代的氨基；苄氨基；羧基；(C₁-C₁₀)-烷基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C₃-C₈)-环烷基；(C₁-C₁₀)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C₃-C₈)-环烷氧基；巯基；(C₁-C₁₀)-烷硫基；甲酰氧基；(C₁-C₆)-烷基羰基氧；甲酰氨基；(C₁-C₆)-烷基羰基氨基；苯甲酰氨基；(C₁-C₄)-烷氧羰基；(C₃-C₇)-环烷基羰基；未取代的或者被(C₁-C₄)-烷基一取代或二取代的氨基甲酰基；未取代的或者在3-位被(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯烷-1-基)羰基氨基，所述取代基相同或不同；-1-或2-萘基；或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-茚基，其中一个或多个键可以被氢化，对于所述基团来说它可以是未取代的或者任意地含有一个或多个取代基，例如烷基、苯基、氰基、羟烷基、羟基、氧代、烷基羰基氨基、烷氧羰基、硫代烷基、卤素、烷氧基或三氟甲基，其中烷基是C₁-C₄烷基；-吡啶基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯异二喔星基、异噁唑基、苯并吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、色烯基、异苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、吖啶基、异噻唑基、异苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基，其中一个或多个双键可以被氢化，所述基团可以是未取代的或者任意地含有一个或多个取代基，例如烷基、苯基、氰基、羟烷基、羟基、烷基羰基氨基、烷氧羰基或硫代烷基，其中烷基是C₁-C₄烷基；-Am是：i-或者下式的基团Am₁其中J₁是：i₁-或者下式基团其中：-Ar₂是吡啶基；未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₁-C₄)-烷基、三氟甲基、硝基和亚甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基相同或不同；噻吩基；嘧啶基；或者未取代或者被(C₁-C₄)-烷基取代的咪唑基；以及-R₂是氢；(C₁-C₇)-烷基；苄基；甲酰基；或者(C₁-C₇)-烷基羰基；i₂-或下式基团其中：-Ar₂如上所定义；-n是0或1；-R₃是选自下列的基团：(1)氢；(2)(C₁-C₇)-烷基；(3)甲酰基；(4)(C₁-C₇)-烷基羰基；(5)氰基；(6)-(CH₂)_q-OH；(7)-(CH₂)_q-O-(C₁-C₇)-烷基；(8)-(CH₂)_q-OCHO；(9)-(CH₂)_q-OCOR₁₇；(10)-(CH₂)_q-OCONH-(C₁-C₇)-烷基；(11)-NR₄R₅；(12)-(CH₂)_q-NR₆C(＝W₁)R₇；(13)-(CH₂)_q-NR₆COOR₈；(14)-(CH₂)_q-NR₆SO₂R₉；(15)-(CH₂)_q-NR₆C(＝W₁)NR₁₀R₁₁；(16)-CH₂-NR₁₂R₁₃；(17)-CH₂-CH₂-NR₁₂R₁₃；(18)-COOH；(19)(C₁-C₇)-烷氧羰基；(20)-C(＝W₁)NR₁₀R₁₁；(21)-CH₂-COOH；(22)(C₁-C₇)-烷氧羰基甲基；(23)-CH₂-C(＝W₁)NR₁₀R₁₁；(24)-O-CH₂CH₂-OR₁₈；(25)-NR₆COCOR₁₉；(26)-CO-NR₂₀-NR₂₁R₂₂；(27)(28)-或者R₃在其被键合的碳原子和毗邻的哌啶环碳原子之间形成双键；-q是0、1或2；-W₁是氧原子或硫原子；-R₄和R₅彼此独立地为氢或(C₁-C₇)-烷基；R₅也可以是(C₃-C₇)-环烷基甲基、苄基或苯基；或R₄和R₅与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、全氢化吖庚因和哌嗪，其是未取代的或是在4-位被(C₁-C₄)-烷基取代；-R₆是氢或(C₁-C₇)-烷基；-R₇是氢；(C₁-C₇)-烷基；乙烯基；苯基；苄基；吡啶基；未取代的或者被一个或多个甲基取代的(C₃-C₇)-环烷基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；或咪唑基；-或者R₆和R₇一起为-(CH₂)_p-基团；-p是3或4；-R₈是(C₁-C₇)-烷基或苯基；-R₉是(C₁-C₇)-烷基；游离的或者被一个或两个(C₁-C₇)-烷基取代的氨基；或者未取代或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原子、(C₁-C₇)-烷基、三氟甲基、羟基、(C₁-C₇)-烷氧基、羧基、(C₁-C₇)-烷氧羰基、(C₁-C₇)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游离的或者被一个或两个(C₁-C₇)-烷基取代的氨基，所述取代基相同或不同；-R₁₀和R₁₁彼此独立地为氢或(C₁-C₇)-烷基；R₁₁也可以是(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基甲基、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、苄基或苯基；或者R₁₀和R₁₁与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因；-R₁₂和R₁₃彼此独立地为氢或(C₁-C₇)-烷基；R₁₃也可以是(C₃-C₇)-环烷基甲基或苄基；-R₁₇是(C₁-C₇)-烷基、未取代的或者被一个或多个甲基取代的(C₃-C₇)-环烷基；苯基；或吡啶基；-R₁₈是氢；(C₁-C₇)-烷基；甲酰基或(C₁-C₇)-烷基羰基；-R₁₉是(C₁-C₄)-烷氧基；-R₂₀是氢或(C₁-C₇)-烷基；-R₂₁和R₂₂彼此独立地为氢或(C₁-C₇)-烷基；-或者R₂₁和R₂₂与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉；-R₂₃是氢或(C₁-C₇)-烷基；以及-R₂₄和R₂₅彼此独立地为氢或(C₁-C₇)-烷基；R₂₅也可以是甲酰基或(C₁-C₇)-烷基羰基；i₃-或下列基团：其中：-R₃如上所定义；-R₁₄是(C₁-C₇)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基；如果R₃是氢，R₁₄也可以是-CONR₁₅R₁₆基团，或者如果R₃是氢、氰基、羧基、(C₁-C₇)-烷氧羰基或-C(＝W₁)NR₁₀R₁₁，R₁₄也可以是-NR₁₅R₁₆基团；以及-R₁₅和R₁₆彼此独立地为(C₁-C₇)-烷基；或者R₁₅和R₁₆与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因；ii-或下式的Am₂基团其中J₂是：ii₁-或者下式基团：其中：-Ar₃是未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原子、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₁-C₄)-烷基和三氟甲基，所述取代基相同或不同；以及-R₂如上对J₁所定义；ii₂-或者下式基团：其中：-Ar₃如上所定义；-n是0或1；-Q是(C₁-C₆)-烷基或苄基，所述取代基或者在轴向位置，或者在平伏位置；以及-X^θ是可药用阴离子；iii-或者下式的Am₃基团其中：-Ar₂如上所定义；-n是0或1；以及-X^θ是可药用阴离子；iv-或者下式的Am₄基团其中：-Ar₂如上所定义；-n是0或1；以及-X^θ是可药用阴离子，条件是：1)当A为-O-CH₂-CH₂-，-N(R₁)-CH₂-CH₂-或-O-CH₂-，m为2，Ar₁为未取代或被下面基团单或多取代的苯基：卤原子，羟基，(C₁-C₄)-烷氧基，(C₁-C₄)-烷基和三氟甲基，所述取代基相同或不同，T为-CO-Za，Za为未取代或被下面基团单或多取代的苯基：卤原子，三氟甲基，(C₁-C₁₀)-烷基，(C₁-C₁₀)-烷氧基和羟基，所述取代基相同或不同时，Am不为下式的Am₁：2)当A为-O-CH₂-CO-，-CH₂-O-CO-或-O-CO-，m为2，Ar₁为Ar_1a，Ar_1a如上所定义，T为-CH₂-Za，Za如上所定义时，Am不为下式的Am₁：其中Ar₂，R₃和n如上所定义；3)当Ab为-O-CH₂-CH₂-，-N(R₁)-CH₂-CH₂-或-O-CH₂-，其中R₁是氢或(C₁-C₄)-烷基，m为2，Ar₁如上所定义，T为-O-CH₂-Za时，Am_b不为：*或者下式的Am_2a*或者下式的Am₃*或者下式的Am_1a其中-n是0或1；-Q、X^θ、Ar₂、Ar₃和R₃如上所定义。