| 发明名称 | 合成β－内酰胺酶抑制剂中间体的方法 | ||
| 摘要 | 本发明提供了一种制备具式I的二环杂芳基甲醛的方法，其中X和Y如说明书中所定义。所述二环杂芳基甲醛用作制备β－内酰胺酶抑制剂的中间体。 | ||
| 申请公布号 | CN1823074A | 申请公布日期 | 2006.08.23 |
| 申请号 | CN200480020117.0 | 申请日期 | 2004.05.12 |
| 申请人 | 惠氏控股公司 | 发明人 | M·W·温克利;A·W－Y·陈;I·L·吉尔科夫斯基;K·A·M·克雷默;J·泽尔迪斯;A·A·尼基滕科;H·L·斯特隆;T·S·曼索尔;G·卡菲佐瓦;A·M·文卡特桑 |
| 分类号 | C07D519/00(2006.01);C07D487/04(2006.01) | 主分类号 | C07D519/00(2006.01) |
| 代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人 | 王景朝 |
| 主权项 | 1.一种制备具式I的二环杂芳基甲醛的方法<img file="A2004800201170002C1.GIF" wi="502" he="397" />其中：Y为(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>；n为1或2；X为NR、O、S或CH<sub>2</sub>；R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)；条件是当X为NR或O时n为2；该方法包括以下步骤：a.用亚硝化试剂将其中X和Y如上所定义的式1的氨基酸亚硝基化。<img file="A2004800201170002C2.GIF" wi="429" he="315" />形成其中X和Y如上所定义的式2的亚硝基化合物<img file="A2004800201170002C3.GIF" wi="417" he="399" />b.使亚硝基化合物2与脱水剂反应，并用无机碱中和，形成其中X和Y如上所定义的式3的内鎓盐<img file="A2004800201170003C1.GIF" wi="441" he="458" />c.式3的内鎓盐与其中R<sub>1</sub>为1-6个碳原子的烷基的式HC≡CCO<sub>2</sub>R<sub>1</sub>4的丙炔酸酯在非质子溶剂中反应，形成式5的二环-杂芳基-3-甲酸酯和式6的二环-杂芳基-2-甲酸酯的混合物，其中R<sub>1</sub>、X和Y如上所定义<img file="A2004800201170003C2.GIF" wi="1287" he="523" />d.使二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物与水解试剂MOR<sub>5</sub>，其中M为碱金属或R<sub>4</sub>N其中R<sub>4</sub>为1-6个碳原子的直链或支链烷基，R<sub>5</sub>为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属且R<sub>5</sub>为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成下式的盐7，其中X、Y和M如上所定义<img file="A2004800201170003C3.GIF" wi="550" he="412" />e.分离盐7；f.使盐7与酸反应形成下式的二环-杂芳基-2-甲酸8，其中X和Y如上所定义<img file="A2004800201170004C1.GIF" wi="542" he="455" />g.使二环-杂芳基-2-甲酸8或其盐与酰卤试剂或偶联试剂反应，形成式9的活性中间体，其中Q为形成自偶联试剂或酰卤试剂的离去基团，其中X和Y如上所定义<img file="A2004800201170004C2.GIF" wi="541" he="474" />h.使式9的活性中间体或二环-杂芳基甲酸8与式R<sub>3</sub>NHOR<sub>2</sub>10的取代羟胺反应，其中R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>独立为1-6个碳原子的烷基，在有机碱或无机碱存在下形成式11的酰胺，其中X、Y、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>如上所定义<img file="A2004800201170004C3.GIF" wi="672" he="545" />i.用还原剂将式11的酰胺还原，形成式I的二环杂芳基甲醛，其中X和Y如上所定义<img file="A2004800201170004C4.GIF" wi="506" he="399" />并分离式I的杂芳基甲醛。 | ||
| 地址 | 美国新泽西州 | ||