用于改进抗炎治疗的细胞靶向的免疫细胞特异性大环内酯化合物与抗炎化合物的共轭物

摘要

本发明涉及结构I所示新化合物及其用于治疗人类和动物的炎性疾病的药物制剂。

主权项

1.结构I所示化合物、其盐和溶剂化物特征在于M代表具有在炎症细胞中积累性质的大环内酯亚单元，A代表抗炎亚单元，为甾族或非甾族的，L代表连接M和A的链，其中M代表下式所示大环内酯亚单元其中R₁为氢或甲基，R₂和R₃均为氢或一起形成键，或者R₂为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R₃则为氢，R₄为羟基或以下结构所示克拉定糖基或者，R₄和R₅一起形成羰基，条件是R₁则为甲基；其中R₁为氢或甲基，R₂和R₃均为氢或一起形成键，或者R₂为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R₃则为氢，R₄可为有1-4个碳原子的烷基；其中R₁为氢或甲基，R₂和R₃均为氢或一起形成键，或者R₂为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R₃则为氢，R₄为羟基或以下结构所示克拉定糖基或者，R₄和R₅一起形成羰基，条件是R₁则为甲基；其中R₁为氢或甲基，R₂和R₃均为氢或一起形成键，或者R₂为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R₃则为氢，R₄为羟基或以下结构所示克拉定糖基其中R₁为氢或甲基，R₂和R₃均为氢或一起形成键，或者R₂为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R₃则为氢，R₄为羟基或以下结构所示克拉定糖基R₅为有1-4个碳原子的任何烷基；其中R₁为氢或乙酰基，R₂和R₃均为氢或一起形成键，或者R₂为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R₃则为氢，R₄为羟基或以下结构所示克拉定糖基R₅为有1-4个碳原子的任何烷基；A为下式所示抗炎亚单元：其中Z代表氧或NH基，R₁为氢或羟基或O-酰基或O-烷基，其中，所述烷基和酰基中的烷基部分为直链或支链的C₁-C₄烷基或C₅-C₆环烷基，R₂代表氢或甲基，定位在α-或β-位，X₁为氢或卤素，X₂为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴，1，2-位代表双或单碳-碳键；其中Z代表氧或NH基，R₁为氢或羟基或O-酰基或O-烷基，其中所述的烷基和酰基的定义同上，R₂代表氢或酰基，X₁为氢或卤素，X₂为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴；或其立体异构形式，其中所述1，2-位代表饱和或不饱和双键，其中Z代表氧或NH基，R₁为氢、有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R₂为氢、有1-10个碳原子的直链或支链烃链，条件是R₁和R₂不同时为氢，X₁为氢或卤素，X₂为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴；或其立体异构形式，其中所述1，2-位代表饱和或不饱和双键，其中Z为氧或NH基，R₁为氢、有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R₂为氢、有1-10个碳原子的直链或支链烃链，条件是R₁和R₂不同时为氢，X₁为氢或卤素，X₂为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴；或其立体异构形式，其中所述1，2-位代表饱和或不饱和双键，R₁为氢、有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R₂为氢、有1-10个碳原子的直链或支链烃链，条件是R₁和R₂不同时为氢，X₁为氢或卤素，X₂为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴；其中Z为氧或NH基，R₁为氢或有自由氢的羟基或羟基或O-酰基或O-烷基，其中所述的烷基和酰基的定义同上，R₂为氢或甲基，定位在α-或β-位，R₃为氢或有1-4个碳原子的酸基，X₁为氢或卤素，X₂为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴，1，2-位代表双或单碳-碳键；并且L为具有下式的链：-CR₁R₂(CR₃R₄)_nCR₅R₆-，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆为氢、C₁-C₄-烷基、芳基、甲氧基、卤素、羟基或巯基，其中n为1-10，并且，一或多个-CR₃R₄-基任选被另外带有氢或C₁-C₄烷基或芳基的氧、硫、芳基或氨基取代，或者R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆也可一起形成链中的一或多个双或三键，从而形成链烯基或炔基，条件是至少一个亚甲基位于L连接基的端部；所述的“芳基”指含有至少6个碳原子的至少一个环或共有10个碳原子的两个环，其中的环任选被一或两个取代基取代，所述取代基为卤素、羟基、C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基或芳氧基、C₁-C₇烷硫基或芳硫基、烷基磺酰基、氰基或氨基。