环丙基取代的恶唑烷酮抗生素及其衍生物

摘要

本发明涉及具有环丙基部分的新型恶唑烷酮，其对抵抗好氧和厌氧病原体有效，所述病原体为例如抗多种抗生素的葡萄球菌、链球菌和肠球菌，类杆菌属、梭菌属种、以及抗酸有机体如结核分枝杆菌和其它分枝杆菌种。化合物用结构式(I)表示，本发明还涉及它的对映体、非对映体或它们的可药用盐或酯。

主权项

1.式I的化合物，其对映体，非对映体，或它们的可药用盐、水合物或前药：其中：R₁表示i)氢，ii)(CH₂)_nNR₅R₆，iii)CR₇R₈R₉、C(R)₂OR₁₄、CH₂NHR₁₄，iv)C(＝O)R₁₃、C(＝NOH)H、C(＝NOR₁₃)H、C(＝NOR₁₃)R₁₃、C(＝NOH)R₁₃、C(＝O)N(R₁₃)₂、C(＝NOH)N(R₁₃)₂、NHC(＝X₁)N(R₁₃)₂、NRCO₂R、(C＝NH)R₇、N(R₁₃)C(＝X₁)N(R₁₃)₂、COOR₁₃、SO₂R₁₄、N(R₁₃)SO₂R₁₄、N(R₁₃)COR₁₄，v)(C_1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)₂、(CH₂)_pOH、C(＝O)CHR₁₃、C(＝NR₁₃)R₁₃、NR₁₀C(＝X₁)R₁₃；或vi)任选被1-3个R₇基团取代的C_5-10杂环，其可通过碳或杂原子连接；X表示或用表示的C_5-10杂芳基，该结构式表示含1至4个氮原子和至少一个双键的任选取代的芳香杂环基，其通过在任何氮原子上的键连接，所述杂芳基任选地被选自R₇的1至3个取代基取代；Y表示NR^*、O、CN或S(O)p；表示芳基或杂芳基、杂环、杂环基或杂环的；R₃表示NR(C＝X₂)R₁₂、NR^*R₁₂、C_6-10芳基、或可通过碳或杂原子连接的-(O)_nC_5-10杂环基；所述芳基和杂环基任选地被1至3个R₇基团取代，R₄、R_4a、R_4b和R_4c独立地表示i)氢，ii)卤素，iii)C_1-6烷氧基，或iv)C_1-6烷基；r和s独立地为1-3，条件是当(R_4a)_s和(R₄)_r或(R_4b)和(R_4c)_s连接到Ar或HAr环时，r和s的和小于或等于4；R₅和R₆独立地表示i)氢，ii)任选被1-3个如下基团取代的C_1-6烷基，所述基团选自；卤素、CN、OH、C_1-6烷氧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基亚硫酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、C_1-6二烷基氨基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-异恶唑基、乙烯氧基或乙炔基，所述苯基和吡啶任选地被选自卤素、CN、OH、CF₃、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基中的1-3个基团取代；iii)任选被1-3个如下基团取代的C_1-6酰基，所述基团选自：卤素、OH、SH、C_1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C_1-6酰氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C_1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、C_1-6羟基酰氧基、C_1-6烷基亚磺酰基、苯二甲酰亚氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基，所述苯氧基、苯基和吡啶任选地被选自卤素、OH、CN、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6酰氨基、CF₃或C_1-6烷基中的1-3个基团取代；iv)任选地被选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C_1-6酰氧基或苯基中的1至3个基团取代的C_1-6烷基磺酰基，所述苯基任选地被选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6酰氨基、CF₃或C_1-6烷基中的1-3个基团取代；v)任选地被选自卤素、C_1-6烷氧基、OH或C_1-6烷基中的1至3个基团取代的芳基磺酰基；vi)任选地被选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或苯基中的1至3个基团取代的C_1-6烷氧基羰基，所述苯基任选地被选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6酰氨基、CF₃或C_1-6烷基中的1-3个基团取代；vii)氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基或C_1-6二烷基氨基羰基，所述烷基任选地被选自卤素、OH、C_1-6烷氧基或苯基中的1至3个基团取代；viii)任选地被选自卤素、OH、CN、氨基、C_1-6酰氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或C_1-6烷基中的1至3个基团取代的5至6元杂环，所述烷基任选地被选自卤素或C_1-6烷氧基中的1至3个基团取代；ix)任选地被选自卤素、OH、C_1-6烷氧基或CN中的1至3个基团取代的C_3-6环烷基羰基；x)任选地被选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、CF₃、C_1-6烷酰基、氨基或C_1-6酰氨基中的1至3个基团取代的苯甲酰基；xi)任选地被1至3个C_1-6烷基取代的吡咯基羰基；xii)C_1-2酰氧基乙酰基，其中酰基任选地被选自氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、4-吗啉基、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(甘氨酰氨基)苯基取代；或R₅和R₆可与任何插入原子一起形成含有碳原子和1-2个杂原子的3至7元杂环，所述杂原子独立地选自O、S、SO、SO₂、N或NR₈；R₇表示：i)氢、卤素、(CH₂)_pC_5-10杂环基、CN、CO₂R、CON(R)₂、CHO、(CH₂)_0-3NHAc、C(＝NOR)、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、烯基、羟基C_1-6烷基、(CH₂)_1-3NHC(O)C_1-6烷基、(CH₂)_0-3N(C_1-6烷基)₂、NHCO₂R、-OCOC_1-6烷基；ii)(CH₂)_n氨基、(CH₂)_nC_1-6烷基氨基、C_1-6酰氨基、C_1-6二烷基氨基、羟基氨基或C_1-2烷氧基氨基，它们都可在氮上任选地被C_1-6酰基、C_1-6烷基磺酰基或C_1-6烷氧基羰基取代，所述酰基和烷基磺酰基任选地被卤素或OH中的1-2个取代；R₈和R₉独立地表示i)H、CN，ii)任选地被选自卤素、CN、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或氨基中的1至3个基团取代的C_1-6烷基，iii)任选地被选自卤素、OH、C_1-6烷氧基中的1至3个基团取代的苯基；或R₇和R₈可一起形成任选地被1至2个杂原子断开的3至7元碳环，所述杂原子选自O、S、SO、SO₂、NH和NR₈；X₁表示O、S或NR₁₃、NCN、NCO₂R₁₆或NSO₂R₁₄；X₂表示O、S、NH或NSO₂R₁₄；R₁₀表示氢、C_1-6烷基或CO₂R₁₅；R₁₂表示氢、C_1-6烷基、NH₂、OR、CHF₂、CHCl₂、C(R)₂Cl、(CH₂)_nSR、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nSO₂R、(CH₂)_nS(O)R、C_1-6烷基氨基、C_3-6环烷基、C_5-10杂环基或C_1-6二烷基氨基，其中所述烷基和环烷基可被选自卤素、CN、OH或C_1-6烷氧基中的1-3个基团取代，所述杂环基任选地被1-3个R₇基团取代；每个R₁₃独立地表示氢、C_1-6烷基、C_6-10芳基、NR₅R₆、SR₈、S(O)R₈、S(O)₂R₈、CN、OH、C_1-6烷基S(O)R、C_1-6烷氧基羰基、羟基羰基、-OCO芳基、C_1-6酰基、任选被选自O、S、SO、SO₂、NH和NR₈中的1-4个杂原子断开的C_3-7元碳环，其中所述C_1-6烷基、芳基或C_1-6酰基可独立地被0至3个卤素、羟基、N(R)₂、CO₂R、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基或C_1-6烷氧基取代；当两个R₁₃基团连接到同一原子或两个相邻原子时，它们可一起形成3至7元碳环，该碳环任选地被选自O、S、SO、SO₂、NH和NR₈中的1-2个杂原子断开；R表示氢或C_1-6烷基；R^*表示氢、CN、C(＝O)R₁₄、(CH₂)_pCO₂C_1-6烷基、(CH₂)_pC_5-10杂环基或C_1-6烷基，所述烷基和杂环基任选地被1至3个R₇基团取代；R₁₄表示氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、(CH₂)_pC_5-10杂环基、C_1-6卤代烷基、苯基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基任选地被1至3个R₇基团取代，当R₇为氨基或羟基或形成杂环部分的氮时，所述氨基和羟基任选地被氨基或羟基保护基保护；R₁₅为C_1-6烷基或苄基，所述苄基任选地被选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6酰氨基或C_1-6烷基中的1-3个基团取代；R₁₆为氢、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基，所述杂芳基和芳基任选地被1至3个R₇基团取代；p表示0-2，和n表示0-1。