一种N－[2－[S－(4－甲氧基苄基)硫基］－乙基］－3，5－二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法

摘要

一种N－[2－[S－(4－甲氧基苄基)硫基]－乙基]－3，5－二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，涉及一种老年痴呆治疗药物技术领域。本发明包括2－(4－甲氧基苄基硫基)乙酸的合成、2－(4－甲氧基苄基硫基)乙酰氯的合成、N－[2－[S－(4－甲氧基苄基)硫基]－乙酰]－3，5－二甲基金刚烷胺的合成和N－[2－[S－(4－甲氧基苄基)硫基]－乙基]－3，5－二甲基金刚烷胺盐酸盐的合成四个步骤。所合成的化合物涉及N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚胺的衍生物，可以用于NMDA受体显像剂99mTc－Memantine的制备，也可以用碘标记作为放射性药物。

主权项

1、一种N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，其特征是制备工艺包括如下步骤：(1).合成2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸，反应式为：以4-甲氧基苄硫醇和氯乙酸为原料，在碱性条件下搅拌回流2～8小时，4-甲氧基苄硫醇∶氯乙酸的摩尔比为1∶1～2，趁热过滤，滤液冷却至室温，用盐酸中和至pH3～4，冷却析出固体2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸，产物直接用于下一步反应；(2).合成2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯，反应式为：以得到的2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸和氯化亚砜在甲苯中搅拌回流1～5小时，2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸∶氯化亚砜摩尔比为1∶3～3.5，减压蒸去甲苯和过量的氯化亚砜，得红棕色油状液体2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯，直接用于下一步；(3).合成N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺，反应式为：将2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯溶于二氯甲烷，N2保护下冷却至-10℃，搅拌，再将3，5-二甲基金刚烷胺另溶于二氯甲烷，并缓慢滴加到2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯的二氯甲烷溶液中，2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯∶3，5-二甲基金刚烷胺摩尔比为1∶1，滴加完毕，再滴加三乙胺，继续搅拌反应半小时，升至室温搅拌6小时，加入蒸馏水分层，水层用二氯甲烷分3次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得深色油状物N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺；(4).合成N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，反应式为：第一步，在N2保护下，将N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺溶解在无水四氢呋喃中，搅拌下，滴加硼烷·四氢呋喃，滴加完毕后，回流反应5～12小时，反应完颜色变为无色，冷却至0℃，缓慢滴加1N盐酸，直至没有气体产生，然后减压蒸去四氢呋喃，得到白色固体，再加入1N盐酸适量，升温至50～120℃反应，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得淡黄色油状液体粗品N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺；第二步，将粗品溶解于氯化氢饱和的乙醇溶液中成盐，蒸去乙醇，用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，熔点：171～173℃。