COMPUESTOS DE ESPIROINDOLINA O ESPIROISOQUINOLINA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR ACOPLADO DE LA PROTEINA G MAS; COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU USO EN LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y NEUROLOGICAS

摘要

Estos compuestos son de utilidad como moduladores del receptor acoplado de la proteína G Mas y como agentes cardio-protectores y/o neuro-protectores. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de formula (1) y medicamentos para el tratamiento, la prevencion y/o el manejo de una enfermedad o trastorno vascular o cardiovascular o de una enfermedad o trastorno neurologico. Reivindicacion 1: Un compuesto de acuerdo con la formula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, una base libre, un solvato, un hidrato, o un estereoisomero de los mismos, en el cual: R1 es halogeno, hidroxi, nitro, alquilo C1-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, bicicloalquilo C8-14 sustituido o no sustituido, tricicloalquilo C8-14 sustituido no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido de 3 a 7 miembros, bicicloheterociclo sustituido o no sustituido de 7 a 10 miembros, heteroarilo sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros, -NR2R2', -S(=O)2-R7, -C(=O)N(R7)(alquilo C1-6), tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, o furan-3-ilo, donde cada R1 cuando se sustituye se puede sustituir independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=O)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C0-6-NH-C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=S)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=S)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquilo C0-6-NH-C(=S)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C0-6-SH, -alquil C0-6-S-alquilo C1-6, -alquil C0-6-NH- C(=S)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-6-NH-C(=O)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-6-N(R')2, -alquil C0-6-NHOH, -alquil C0-6-C(=O)O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)OH, -(C(R')2)0-6-O-(C(R')2)1-5C(R')3, -C(C(R')2)0-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S-(C(R')2)1-5C(R')3, - C(R')2)0-6-S(=O)-(C(R')2)1-5C(R')3 y -(C(R')2)0-6-S(=O)2-(C(R')2)0-5C(R')3; A es alquileno C1-3 sustituido o no sustituido; B es alquileno C1-3 sustituido o no sustituido; E es alquileno C1-3 sustituido o no sustituido; G es -C(=O)-Ar, -C(=O)O-Ar, - C(=O)N(R7)(Ar), o -S(=O)2-Ar; W es N o -CR3-; X es N o -CR4-; Y es N o -CR5-; Z es N o -CR6-; R2, R2', R3, R5, R6 y R7 son en cada aparicion independientemente H, halogeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, -C(=O)-O-alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0- 6-C(=O)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C1-6-NH-C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-S(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-O-S(=O)2-alquilo C1-6, -alquilo C1-6-S(=O)2-alquilo C1-6, -alquilo C1-6-SH, alquilo C1-6-S-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(=S)- NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(=O)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-6-N(R')2, -alquil C0-6-NHOH, -alquil C0-6-C(=O)O-alquilo C1-6, -(C(R')2)0-6)-O-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S(=O)-(C(R')2)1- 5C(R')3 y -(C(R')2)0-6-S(=O)2-(C(R')2)1-5C(R')3, donde, cuando cada alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-8 está sustituido, se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halogeno, hidroxilo, nitro, -C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=O)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C0-6-NH-C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=S)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=S)- N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C0-6-NH-C(=S)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C0-6, -SH, -alquil C0-6-S-alquilo C1-6, -alquil C0-6-NH-C(=S)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-6-NH-C(=O)-NH- alquilo C1-6, -alquil C0-6-N(R'), alquil C0-6-NHOH, -alquil C0-6-C(=O)O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)OH, -(C(R')2)0-6-O-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S(=O)-(C(R')2)1-5C(R')3 y -(C(R')2)0-6- S(=O)2-(C(R')2)0-5C(R')3; R4 es H, halogeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, - C(=O)-O-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=O)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C1-6-NH-C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-S(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-O-S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-SH, -alquil C1-6-S-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(=S)-NH-alquil C1-6, -alquil C1-6-NH-C(=O)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-6-N(R')2, -alquil C0-6-NHOH, -alquil C0-6-C(=O)O-alquilo C1-6, -(C(R')2)0-6-O-(C(R')2)1- 5C(R')3, -(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S(=O)-(C(R')2)1-5C(R')3 o -(C(R')2)0-6-S(=O)2-(C(R')2)1-5C(R')3; donde cuando cada alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-8 es sustituido, se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halogeno, hidroxi, nitro, -C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=O)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), - alquil C0-6-NH-C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6C(=S)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=S)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C0-6-NH-C(=S)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C0-6-SH, -alquil C0-6-S-alquilo C1-6, -alquil C0-6-NH-C(=S)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-6-NH-C(=O)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-6-N(R')2, -alquil C0-6-NHOH, -alquil C0-6-C(=O)O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)OH, -(C(R')2)0-6-O-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-5C(R')3, - (C(R')2)0-6-S-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S(=O)-(C(R')2)1-5C(R')3 y -(C(R')2)0-6-S(=O)2-(C(R')2)0-5C(R')3; o es 0 o 1; R' es en cada aparicion independientemente H, halogeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido; y Ar es arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido, bicicloalquilo C8-14, sustituido o no sustituido, tricicloalquilo C8-14 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido de 3 a 7 miembros bicicloheterociclo sustituido o no sustituido de 7 a 10 miembros o heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros, donde cada Ar, cuando está sustituido, se puede sustituir independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halogeno, hidroxi, nitro, heterociclo de 3 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -O-fenilo, fenilo, -SO3H, -alquilo C1-8, -C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=O)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C0-6-NH-C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=S)- NH(alquilo C1-6), -alquilo C0-6-C(=S)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C0-6-NH-C(=S)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C0-6-SH, -alquil C0-6-S-alquilo C1-6, -alquil C0-6-NH-C(=S)-NH- alquilo C1-6, -alquil C0-6-NH-C(=O)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-6-N(R')2, -alquil C0-6-NHOH, -alquil C0-6-C(=O)O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)OH, -(C(R')2)0-6-O-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-6- S(=O)-(C(R')2)1-5C(R')3 y -(C(R')2)0-6-S(=O)2-(C(R')2)0-5C(R')3, o dos sustituyentes adyacentes junto con dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros forman un cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-10 y un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituidos con uno más halogenos. Reivindicacion 30: Un compuesto de formula (1) o una sal, base libre, solvato, hidrato o estereoisomero aceptable para uso farmacéutico del mismo aceptable para uso farmacéutico, en el cual: R1 es - CH=CH2; A es un alquileno C1-3 sustituido o no sustituido; B es alquileno C1-3 sustituido o no sustituido; E es -CH2-; G es -C(=O)-Ar, -C(=O)O-Ar, o -S(=O)2-Ar; W es N o -CR3-; X es N o -CR4-; Y es N o -CR5-; Z es N o -CR6-; R3, R4, R5 y R6 son independientemente H, halogeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, -C(=O)-O- alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=O)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C1-6-NH-C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-S(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-O-S(=O)2-alquilo C1- 6, -alquil C1-6-S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-SH, -alquil C1-6-S-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(=S)-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(=O)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-6-N(R')2, -alquil C0-6-NHOH, -alquil C0-6-C(=O)O-alquilo C1-6, -(C(R')2)0-6-O- (C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S-(C(R')2)1-5C(R')3, -(C(R')2)0-6-S(=O)-(C(R')2)1-5C(R')3 o -(C(R')2)0-6-S(=O)2-(C(R')2)1-5C(R')3, donde cuando cada alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-8 está sustituido, se puede sustituir individualmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, halogeno, hidroxilo, nitro, -C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=O)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=O)-N(alquilo C1- 6)(alquilo C1-6), -alquil C0-6-NH-C(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(=S)-NH(alquilo C1-6), -alquil C0-6-C(=S)-N(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -alquil C0-6-NH-C(=S)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)-alquilo C1-6, -alquil C0-6-S(=O)2-alquilo C1-6, - alquil C0-6-SH, -alquil C0-6-S-alquilo C1-6, -alquil C0-6-NH-C(=S)-NH-alquilo C1-6, -alquil C0-