三环吲哚衍生物和它们在治疗阿尔茨海默病中的用途

摘要

本发明涉及具有Asp2(β－分泌酶、BACE1或Memapsin)抑制活性的新的羟基乙基胺化合物，它们的制备方法，涉及包含它们的组合物以及它们在治疗以升高的β－淀粉样蛋白水平或β－淀粉样蛋白沉积为特征的疾病尤其是阿尔茨海默病中的用途。

主权项

1.式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物：其中R¹和R²独立地表示C_1-3烷基、C_2-4链烯基、卤素、C_1-3烷氧基、氨基、氰基或羟基；m和n独立地表示0、1或2；p表示1或2；A-B表示-NR⁵-SO₂-或-NR⁵-CO-；R⁵表示氢、C_1-6烷基、C_3-6链烯基、C_3-6炔基、C_3-8环烷基、芳基、杂芳基、芳基C_1-6烷基-、杂芳基C_1-6烷基-、芳基C_3-8环烷基-或杂芳基C_3-8环烷基-；X-Y-Z表示-N-CR⁸＝CR⁹-；R⁸表示氢、C_1-6烷基或C_3-8环烷基；R⁹表示氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、芳基、杂芳基、芳基C_1-6烷基-、杂芳基C_1-6烷基-、芳基C_3-8环烷基-、杂芳基C_3-8环烷基-、-COOR¹⁰、-OR¹⁰、-CONR¹⁰R¹¹、-SO₂NR¹⁰R¹¹、-COC_1-6烷基或-SO₂C_1-6烷基(其中R¹⁰和R¹¹独立地表示氢、C_1-6烷基或C_3-8环烷基)；R³表示任选取代的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-芳基、-C_1-6烷基-杂芳基或-C_1-6烷基-杂环基；R⁴表示氢、任选取代的C_1-10烷基、C_2-6炔基、-C_3-8环烷基、-C_3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、-C_3-8环烷基-芳基、-杂环基-芳基、-C_1-6烷基-芳基-杂芳基、-C(R^aR^b)-CONH-C_1-6烷基、-C(R^aR^b)-CONH-C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-S-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-NR^cR^d、-C(R^aR^b)-C_1-6烷基、-C(R^aR^b)-芳基、-C(R^aR^b)-杂芳基、-C(R^aR^b)-杂芳基-杂芳基、-C(R^aR^b)-C_1-6烷基-芳基、-C(R^aR^b)-C_1-6烷基-杂芳基、-C(R^aR^b)-C_1-6烷基-杂环基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-芳基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-杂芳基或-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-杂环基；R^a和R^b独立地表示氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基或C_3-8环烷基，或R^a和R^b与其相连的碳原子一起可形成C_3-8环烷基或杂环基；R^c和R^d独立地表示氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基或R^c和R^d与其相连的氮原子一起可形成含氮杂环基；其中R³-R⁵、R⁹和R^a-R^d中的所述芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个(例如1-5个)下列基团所取代：C_1-6烷基、卤素、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氧代、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6链烯基、氨基、氰基、硝基、-NR²²COR²³、-CONR²²R²³-SO₂R²²、-SO₂NR²²R²³、-COOR²²、-C_1-6烷基-NR²²R²³(其中R²²和R²³独立地表示氢、C_1-6烷基或C_3-8环烷基)、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷酰基或羟基基团；并且其中R¹-R⁵、R⁸-R¹¹、R²²-R²³和R^a-R^d中的所述烷基和环烷基可任选被一个或多个(例如1-6个)下列基团所取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基或-COOC_1-6烷基。