用于治疗神经变性疾病和炎症相关疾病的具有腺苷A2A受体结合活性和磷酸二酯酶抑制活性的5H－茚并 [1 ,2－B]吡啶的5－氧代和5－硫代衍生物

摘要

本发明提供新的式(I)所示芳基茚并吡啶和含有该化合物的药物组合物，所述式I化合物及其药物组合物对治疗可通过在合适的细胞中拮抗腺苷A2a受体或降低PDE活性而得到改善的疾病有效。本发明还提供使用本发明药物组合物的治疗和预防方法。

主权项

1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药形式，式I其中，(a)R₁选自下述基团：(i)-COR₅，其中R₅选自H、任选取代的C_1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自C_1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR₂₀R₂₁，其中R₂₀和R₂₁独立选自氢、C_1-8直链或支链烷基、C_3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR₂₀R₂₁一起形成杂环或杂芳基；(ii)COOR₆，其中R₆选自H、任选取代的C_1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自C_1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR₂₀R₂₁，其中R₂₀和R₂₁独立选自氢、C_1-8直链或支链烷基、C_3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR₂₀R₂₁一起形成杂环或杂芳基；(iii)氰基；(iv)与R₄一起形成的内酯或内酰胺；(v)-CONR₇R₈，其中R₇和R₈独立选自H、C_1-8直链或支链烷基、C_3-7环烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其中烷基、环烷基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰基、磺酰基、羟基、硫羟基、烷氧基或芳基烷基取代，或者R₇和R₈与其相连的氮原子一起形成杂环或杂芳基；(vi)包括任选取代的杂芳基的羧酸酯或羧酸生物电子等排体；(b)R₂选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和任选取代的C_3-7环烷基；(c)R₃为独立选自下列基团的1-4个基团：(i)氢、卤代基、C_1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C_3-7环烷基、C_1-8烷氧基、氰基、C_1-4烷氧羰基、三氟甲基、C_1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C_1-8羧酸酯基(carboxylate)、芳基、杂芳基和杂环基；(ii)-NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁独立选自H、C_1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C_3-7环烷基、羧基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R₁₀和R₁₁与氮原子一起形成杂芳基或杂环基；(iii)-NR₁₂COR₁₃，其中R₁₂选自氢或烷基，R₁₃选自氢、烷基、取代烷基、C_1-3烷氧基、羧基烷基、R₃₀R₃₁N(CH₂)_p-、R₃₀R₃₁NCO(CH₂)_p-、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂环基，或者R₁₂和R₁₃与羰基一起形成含有羰基的杂环基，其中R₃₀和R₃₁独立选自H、OH、烷基和烷氧基，p为1-6的整数；(d)R₄选自下列基团：(i)氢，(ii)C_1-3直链或支链烷基，(iii)苄基和(iv)-NR₁₃R₁₄，其中R₁₃和R₁₄独立选自氢和C_1-6烷基；其中C_1-3烷基和苄基任选被一个或多个选自C_3-7环烷基、C_1-8烷氧基、氰基、C_1-4烷氧羰基、三氟甲基、C_1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C_1-8羧酸酯基、氨基、NR₁₃R₁₄、芳基和杂芳基的基团取代；和(e)X选自S和O；条件是当R₄为异丙基时，R₃不为卤素。