作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物

摘要

通过芳基和杂芳基吡唑化合物实现选择性PDE4抑制。与化合物如咯利普兰相比该化合物可改善PDE4抑制并且显示其他类型的PDE抑制作用的选择性。

主权项

1、式I、II、III、VI、V、VI、VII或VIII的化合物及其药物学可接受的盐：其中X为CH或N；L为单键；CH₂基团任选地被O、NH、NR¹、或S代替的C₁-C₆直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；(CH₂)_nCONH；(CH₂)_nCON(C_1-6-烷基)；(CH₂)_nNHCO；(CH₂)_nCONHSO₂；(CH₂)_nSO₂NH；(CH₂)_nSO₂；或(CH₂)_nCO₂；n为0至3；R¹为含1至4个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基；R²为H，含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH₂CH₂-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含1至4个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代，含有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，含有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代，含8至16个碳原子、其中烯基部分具有高达5个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环一烷基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基或其组合取代，或者，含4至16个碳原子的环烷基烷基，其为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，R³为H，含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH₂CH₂-基在所有情况下任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、酰氨基、咪唑基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺或其组合一次或多次取代，含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基、酰氨基或其组合一次或多次取代，含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、酰氨基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代，含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环一烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代，含4至16个碳原子的环烷基烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，或者，含3至8个碳原子的烷氧基烷基；R⁴为含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或者被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH₂CH₂-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；R⁵为H，含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH₂CH₂-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；R⁶为H，含1至6碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH₂CH₂-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基、或其组合一次或多次取代，含4至16个碳原子的环烷基烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，或者含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基，其为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代；R⁷为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH₂CH₂-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代；R⁸为H、卤素、含1至6个碳原子的烷基、羧基、含2至6个碳原子的烷氧基羰基、含2至6个碳原子的-CO-烷基、或苯基，所述烷基中在所有情况下一个或多个-CH₂CH₂-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素或羟基一次或多次取代；以及R⁹为卤素。