促旋酶抑制剂和其用途

摘要

本发明涉及具有分子式I的化合物或者其药物上可用的衍生物或前体药物。这些化合物用作细菌促旋酶活性的抑制剂。本发明还涉及治疗哺乳动物中细菌感染的方法。本发明还涉及减少生物样品中细菌数量的方法。

主权项

1.化合物在制备用于减少生物样品中细菌数量的促旋酶抑制剂药物中的应用，其中所述化合物具有分子式I：或者为其药物上可用的盐，其中：Z为O或N-R⁴；W为氮或CR^a；R^a选自氢、卤素、-CF₃、R⁷、-OR⁷或-N(R⁷)₂；R¹为芳香环或杂芳香环，其中该环具有0-4个R⁹，其中位于R¹的邻位上的R⁹取代基与R²一起可以形成稠合的、不饱和或部分不饱和的具有0-2个选自氮、氧或硫的环杂原子的5-8元环，其中所述5-8元环具有选自下列的一个或多个基团：卤素、-R⁰、-OR⁰、-SR⁰、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、受保护的OH；-Ph、-OPh、-CH₂Ph、-CH₂CH₂Ph，每个都具有选自氢、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰基氧基、二烷氨基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基的一个或多个基团；-NO₂、-CN、-N(R⁰)₂、-NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰CO₂R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰NR⁰CO₂R⁰、-C(O)C(O)R⁰、-C(O)CH₂C(O)R⁰、-CO₂R⁰、-C(O)R⁰、-C(O)N(R⁰)₂、-OC(O)N(R⁰)₂、-S(O)₂R⁰、-SO₂N(R⁰)₂、-S(O)R⁰、-NR⁰SO₂N(R⁰)₂、-NR⁰SO₂R⁰、-C(＝S)N(R⁰)₂、-C(＝NH)-N(R⁰)₂、-(CH₂)_yNHC(O)R⁰、-(CH₂)_yNHC(O)CH(V-R⁰)(R⁰)；其中R⁰为H、脂肪族基团、杂芳环或杂环、-Ph、-OPh、-CH₂Ph；y是0-6；其中所述脂肪族基团或苯基基团具有选自下列的一个或多个基团：氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、卤素、烷基、烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、羟基、卤烷氧基或卤烷基；v是直链或支链、完全饱和或部分不饱和的C₁-C₆碳链，其中所述链的零个至两个饱和碳被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-CONH-、-CONHNH-、-CO₂-、-OC(O)-、-NHCO₂-、-O-、-NHCONH-、-OC(O)NH-、-NHNH-、-NHCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NH-、-SO₂NH-或-NHSO₂-所替换，并且其中所述C₁-C₆链具有选自下列的一个或多个基团：卤素、-R⁰、-OR⁰、-SR⁰、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、受保护的OH；-Ph、-OPh、-CH₂Ph、-CH₂CH₂Ph，每个都具有选自氢、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基羰基、卤素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰氧基、二烷氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基中的一个或多个基团；-NO₂、-CN、-N(R⁰)₂、-NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰CO₂R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰NR⁰CO₂R⁰、-C(O)C(O)R⁰、-C(O)CH₂C(O)R⁰、-CO₂R⁰、-C(O)R⁰、-C(O)N(R⁰)₂、-OC(O)N(R⁰)₂、-S(O)₂R⁰、-SO₂N(R⁰)₂、-S(O)R⁰、-NR⁰SO₂N(R⁰)₂、-NR⁰SO₂R⁰、-C(＝S)N(R⁰)₂、-C(＝NH)-N(R⁰)₂、-(CH₂)_yNHC(O)R⁰、-(CH₂)_yNHC(O)CH(V-R⁰)(R⁰)、＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝N-、＝NNHC(O)R^*、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)或＝NR^*，其中每个R^*独立地选自氢、未取代的脂肪族基团或具有选自下列的一个或多个基团的脂肪族基团：氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、卤素、烷基、烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、羟基、卤烷氧基或卤烷基；其中，所述非芳香族杂环氮如果存在的话，其被-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂和-NR⁺SO₂R⁺取代；其中R⁺为H、脂肪族基团、-Ph、-OPh、-CH₂Ph或者未取代的杂芳环或杂环；其中所述脂肪族或苯基基团具有一个或多个选自下列的基团：氢、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰氧基、二烷氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基；R²和R³各自独立地选自R⁶、卤素、CN、SR⁶、OR⁶、N(R⁶)₂、NRCO₂R⁶、NRCON(R⁶)₂、CON(R⁶)₂、NRCOR⁶、NRN(R⁶)₂、COR⁶、CO₂R⁶、COCOR⁶、SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、或NRSO₂R⁶；或者R²和R³一起形成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-2个选自氮、氧或硫的环杂原子的5-8元环，其中所述5-8元环具有选自下列的一个或多个基团：卤素、-R⁰、-OR⁰、-SR⁰、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、受保护的OH；-Ph、-OPh、-CH₂Ph、-CH₂CH₂Ph，其中所述苯基基团具有一个或多个选自氢、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰氧基、二烷氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基的基团；-NO₂、-CN、-N(R⁰)₂、-NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰CO₂R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰NR⁰CO₂R⁰、-C(O)C(O)R⁰、-C(O)CH₂C(O)R⁰、-CO₂R⁰、-C(O)R⁰、-C(O)N(R⁰)₂、-OC(O)N(R⁰)₂、-S(O)₂R⁰、-SO₂N(R⁰)₂、-S(O)R⁰、-NR⁰SO₂N(R⁰)₂、-NR⁰SO₂R⁰、-C(＝S)N(R⁰)₂、-C(＝NH)-N(R⁰)₂、-(CH₂)_yNHC(O)R⁰、-(CH₂)_yNHC(O)CH(V-R⁰)(R⁰)、＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝N-、＝NNHC(O)R^*、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)或＝NR^*；并且其中，所述非芳香族杂环氮如果存在的话，其具有一个或多个选自氢、-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂和-NR⁺SO₂R⁺的基团；R⁴选自R⁶、CON(R⁶)、COR⁶、CO₂R⁶、COCOR⁶、SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、或(CH₂)_yR²；y为1-6；R⁵选自R⁷、Ar、COAr、CON(R⁷)Ar、(CH₂)_yCO₂R、(CH₂)_yN(R⁷)₂、C(＝NR¹⁰)-N(R⁷)₂、C(＝NR¹⁰)-NRCOR、C(＝S)-N(R⁷)₂、CON(R⁷)₂、CO₂R、COR、SO₂R或SO₂N(R⁷)₂；Ar为5元杂芳香环、杂环或碳环，其中该环具有至多3个选自氢、氧基、卤素、CN、NO₂、R⁸、OR⁸、NHR⁸、NHCOR⁸、NHCONHR⁸、COR⁸、CONHR⁸、SO₂R⁸、NHSO₂NHR⁸、或SO₂NHR⁸的取代基；每个R独立地选自氢或具有1-6个碳原子的脂肪族基团；其中所述脂肪族基团具有选自下列的一个或多个基团：卤素、-R⁰、-OR⁰、-SR⁰、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、受保护的OH；-Ph、-OPh、-CH₂Ph、-CH₂CH₂Ph，其中所述苯基基团具有一个或多个选自氢、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰氧基、二烷氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基的基团；-NO₂、-CN、-N(R⁰)₂、-NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰CO₂R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰NR⁰CO₂R⁰、-C(O)C(O)R⁰、-C(O)CH₂C(O)R⁰、-CO₂R⁰、-C(O)R⁰、-C(O)N(R⁰)₂、-OC(O)N(R⁰)₂、-S(O)₂R⁰、-SO₂N(R⁰)₂、-S(O)R⁰、-NR⁰SO₂N(R⁰)₂、-NR⁰SO₂R⁰、-C(＝S)N(R⁰)₂、-C(＝NH)-N(R⁰)₂、-(CH₂)_yNHC(O)R⁰、-(CH₂)_yNHC(O)CH(V-R⁰)(R⁰)、＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝N-、＝NNHC(O)R^*、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)或＝NR^*；每个R⁶独立地选自R⁷或选自烷氧基、羟烷基、杂环基、杂环烷基、芳香基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基、杂芳香基、杂芳烷基、杂芳烷氧基或杂芳氧烷基，其中所述基团具有选自下列的一个或多个基团：卤素、-R⁰、-OR⁰、-SR⁰、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、受保护的OH；-Ph、-OPh、-CH₂Ph、-CH₂CH₂Ph，其中所述苯基基团具有一个或多个选自氢、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰氧基、二烷氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基的基团；-NO₂、-CN、-N(R⁰)₂、-NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰CO₂R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰NR⁰CO₂R⁰、-C(O)C(O)R⁰、-C(O)CH₂C(O)R⁰、-CO₂R⁰、-C(O)R⁰、-C(O)N(R⁰)₂、-OC(O)N(R⁰)₂、-S(O)₂R⁰、-SO₂N(R⁰)₂、-S(O)R⁰、-NR⁰SO₂N(R⁰)₂、-NR⁰SO₂R⁰、-C(＝S)N(R⁰)₂、-C(＝NH)-N(R⁰)₂、-(CH₂)_yNHC(O)R⁰、-(CH₂)_yNHC(O)CH(V-R⁰)(R⁰)、＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝N-、＝NNHC(O)R^*、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)或＝NR^*；并且其中，所述非芳香族杂环氮如果存在的话，其具有一个或多个选自氢、-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂和-NR⁺SO₂R⁺的基团；每个R⁷独立地选自氢或具有1至6个碳原子的脂肪族基团，其中所述脂肪族基团具有选自下列的一个或多个基团：卤素、-R⁰、-OR⁰、-SR⁰、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、受保护的OH；-Ph、-OPh、-CH₂Ph、-CH₂CH₂Ph，其中所述苯基基团具有一个或多个选自氢、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰氧基、二烷氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基的基团；-NO₂、-CN、-N(R⁰)₂、-NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰CO₂R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)R⁰、-NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂、-NR⁰NR⁰CO₂R⁰、-C(O)C(O)R⁰、-C(O)CH₂C(O)R⁰、-CO₂R⁰、-C(O)R⁰、-C(O)N(R⁰)₂、-OC(O)N(R⁰)₂、-S(O)₂R⁰、-SO₂N(R⁰)₂、-S(O)R⁰、-NR⁰SO₂N(R⁰)₂、-NR⁰SO₂R⁰、-C(＝S)N(R⁰)₂、-C(＝NH)-N(R⁰)₂、-(CH₂)_yNHC(O)R⁰、-(CH₂)_yNHC(O)CH(V-R⁰)(R⁰)、＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝N-、＝NNHC(O)R^*、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)或＝NR^*；或者2个位于同一个氮原子上的R⁷与该氮原子一起可选地形成饱和或不饱和的、具有1至3个杂原子的4-6元杂环；R⁸为C₁-C₄的脂肪族基团，其中位于Ar或者芳香环或杂芳香环邻近位置的2个R⁸可以和它们的居间原子一起形成3至6元的稠环；每个R⁹独立地选自氧基、卤素、CN、NO₂、T_n(卤烷基)、R⁶、SR⁶、OR⁶、OR⁸、N(R⁶)₂、CON(R⁶)₂、CON(R)COR⁶、COR⁶、CO₂R⁶、CO₂N(R⁶)₂、COCOR⁶、SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、N(R)T_nCO₂R⁶、N(R)T_nCON(R⁶)₂、N(R)T_nN(R⁶)₂、N(R)T_nNRCO₂R⁶、N(R)T_nNRCON(R⁶)₂、N(R)T_nCOR⁶、N(R)T_nNRCOR⁶、N(R)T_nSO₂N(R⁶)₂、N(R)T_nSO₂R⁶、T_nPO(OR⁷)₂、T_nOPO(OR⁷)₂、T_nSP(OR⁷)₂、T_nPO(OR⁷)₂或T_nNPO(OR⁷)₂；每个Q是独立地选择的C₁-C₃分枝或直链烷基；T选自-Q-或-Q_m-CH(Q_m-R²)-；每个m和n独立地选自0或1；和R¹⁰选自R⁷或Ar，前提是排除以下化合物：2-[3-(3，5-二溴苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(2-乙氧基-3，5-二溴苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(6，8-二氯苯并二氢吡喃-4-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(6，8-二溴-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(4，6-二氢吲哚-2-基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(6-乙基-8-碘-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑二盐酸盐；2-[3-(4，5-二溴噻吩-2-基)甲基氨基]丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑二盐酸盐；2-{3-[4，6-二氯-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-基甲基氨基]丙-1-基氨基)-1H-苯并咪唑；2-[3-(2-乙氧基-3，5-二氯苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(3-溴-2-乙氧基-5-甲氧基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(2-乙氧基-5-碘-3-甲基苄基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(4-三氟甲基-6-甲氧基吲哚-2-基甲基氨基)丙-1-基氨基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(3，5-二溴苄基氨基)丙-1-基氨基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑；2-氨基-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯并噁唑二盐酸盐；2-氨基-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基苯并咪唑二盐酸盐；2-氨基-1-乙基-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯并咪唑二盐酸盐；2-氨基-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1-苯基苯并咪唑二盐酸盐；2-氨基-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯并咪唑二盐酸盐。