| 主权项 |
1.一种式(I)化合物或其在医药上可接受之盐或溶 剂合物, 其中D代表CH2或CH2CH2; E代表NHC(O); R1和R2各独立代表氢或卤素,但R1和R2不可同时代表 氢; R3代表下式之基 R4代表C1-C6烷基; X代表氧或硫原子或基NR13; R5代表C1-C6烷基或C2-C6烯基,其各可视情况由至少一 个选自以下之取代基取代:羟基、(二)-C1-C6-烷基胺 基、-Y-R6、 5-或6-员杂芳环,其包括自1至4个独立选自氮、氧和 硫之杂原子,其杂芳环自身可视情况由至少一个选 自C1-C6烷基之取代基取代; Y代表氧或硫原子或基NH; R6代表基-R7Z,其中R7代表C2-C6烷基及Z代表-OH,或R6代 表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基; 及 R13代表氢、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基甲基,或R13代 表视情况由至少一个选自羟基所取代之C1-C6烷基 。 2.如申请专利范围第1项之式(I)化合物或其在医药 上可接受之盐或溶剂合物,其中D代表CH2。 3.如申请专利范围第1项之式(I)化合物或其在医药 上可接受之盐或溶剂合物,其中R1和R2各独立代表 氢、氯或溴原子。 4.如申请专利范围第1项之式(I)化合物或其在医药 上可接受之盐或溶剂合物,其中X代表氧原子或基NR 13。 5.如申请专利范围第4项之式(I)化合物或其在医药 上可接受之盐或溶剂合物,其中R13代表氢、-(CH2)2OH 、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、正- 戊基、正-己基、环丙基、环戊基、环己基或环己 基甲基。 6.如申请专利范围第1项之式(I)化合物或其在医药 上可接受之盐或溶剂合物,其中R5代表由单一取代 基-Y-R6取代之C1-C6烷基。 7.如申请专利范围第1项之式(I)化合物或其在医药 上可接受之盐或溶剂合物,其中R6代表-(CH2)2OH、-(CH 2)3OH、氢、甲基、异丙基、甲基羰基或第三丁基 羰基。 8.如申请专利范围第1项之式(I)化合物或其在医药 上可接受之盐或溶剂合物,其系选自: 2-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基胺基)-乙基胺基]-甲基]-N-(三 环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,二氢氯盐, 2-氯-5-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基胺基]甲基]-N-(三环[3. 3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基胺基)甲基]-N-(三环[3 .3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[(5-羟基戊基胺基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸- 1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[[2-(2-羟基乙硫基)乙基胺基]甲基]-N-(三环[3. 3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,乙酸盐, 2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,氢氯盐, 2-氯-5-[3-(甲基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基 甲基)-苯甲醯胺,乙酸盐, 2-氯-5-[3-[(1-甲基乙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,氢氯盐, 5-[3-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]丙基]-2-氯-N-(三环[3. 3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,二氢氯盐, 2-氯-5-[3-[(4-羟基丁基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(2-羟基-2-甲基丙基)胺基]丙基]-N-(三环[3. 3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,乙酸盐, 2-氯-5-[3-[[2-(甲基胺基)乙基]胺基]丙基]-N-(三环[3.3 .1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,二氢氯盐, (S)-2-氯-5-[3-[(2-羟基丙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1. 13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,氢氯盐, (R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基丙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1. 13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,氢氯盐, (R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基-1-甲基乙基)胺基]丙基]-N-(三 环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,氢氯盐, 2-氯-5-[3-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基乙基]胺基]丙 基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 5-[3-[[2-(乙醯基胺基)乙基]胺基]丙基]-2-氯-N-(三环[ 3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,氢氯盐, 2-氯-5-[3-[[2-(二乙基胺基)乙基]胺基]丙基]-N-(三环[ 3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,二氢氯盐, 2-氯-5-[3-[(3-甲氧基丙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13 ,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,氢氯盐, 2-氯-5-[3-[(3-羟基-3-甲基丁基)胺基]丙基]-N-(三环[3. 3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,氢氯盐, 2-氯-5-[3-[(2-甲氧基乙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13 ,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,氢氯盐, 2-氯-5-[[3-(甲基胺基)丙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13,7 ]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)胺基]乙氧基]甲基]-N-(三环[ 3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,乙酸盐, 2-氯-5-[[2-[(3-羟基丙基)胺基]乙氧基]甲基]-N-(三环[ 3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺,乙酸盐, 2-氯-5-[[[3-[(1-甲基乙基)胺基]丙基]胺基]甲基]-N-( 三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 5-[[(3-胺基丙基)胺基]甲基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[[[2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]胺基]甲基]-N-( 三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 3-[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)胺基]羰 基]苯基]丙基]胺基]丙酸,2,2-二甲基丙基酯,三氟乙 酸盐, 2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)戊基胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1 .13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-(甲基-2-丙烯基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13, 7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺基]丙基]-N-( 三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 5-[3-(丁基乙基胺基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13,7]癸- 1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-(甲基戊基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸- 1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[2-(二乙基胺基)乙基]乙基胺基]丙基]-N-( 三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)甲基胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1 .13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-(二丙基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1- 基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)(1-甲基乙基)胺基]丙基]-N-( 三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 5-[3-[丁基(2-羟基乙基)胺基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1 .13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-(二乙基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1- 基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1- 基甲基)-苯甲醯胺, 5-[3-(丁基甲基胺基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13,7]癸- 1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)丙基胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1 .13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[乙基(2-羟基乙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1 .13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-(二丁基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1- 基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-(乙基丙基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸- 1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[甲基(1-甲基乙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1 .13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[3-(二甲基胺基)丙基]甲基胺基]丙基]-N-( 三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[环己基(2-羟基乙基)胺基]丙基]-N-(三环[3. 3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-(环己基甲基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[1-(羟基甲基)-2,2-二甲基丙基]胺基]丙基] -N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[2-(二甲基胺基)乙基]胺基]丙基]-N-(三环[ 3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)胺基]丙基]-N-(三 环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(1,1-二甲基乙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1. 13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[3-(二甲基胺基)丙基]胺基]丙基]-N-(三环[ 3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-[3-[(1,2,2-三甲 基丙基)胺基]丙基]-苯甲醯胺, 5-[3-(丁基胺基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基 甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]胺基]丙基]-N-( 三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(1-甲基丙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[2-(甲硫基)乙基]胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1. 13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(2-羟基-1,1-二甲基乙基)胺基]丙基]-N-(三 环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-(2-丙烯基胺基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1 -基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(2-氟乙基)胺基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸 -1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)胺基]丙基]-N-(三环 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[3-(甲基胺基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13 ,7]癸-1-基甲基)苯甲醯胺,二氢氯盐, 5-[[[(1-胺基环丙基)甲基](2-羟基乙基)胺基]甲基]-2- 氯-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 5-[[(2-羟基乙基)[2-(甲基胺基)乙基]胺基]甲基]-2-甲 基-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]胺基]丙基]-N -(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]胺基]丙基]-N-(三环[ 3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺, 2-氯-5-[3-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺基]丙基]-N-(三环[ 3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-苯甲醯胺。 9.一种制备如申请专利范围第1项之式(I)化合物或 其在医药上可接受之盐或溶剂合物之方法,其包括 : (a)当X代表氧或硫原子或基NR13时,将下式之化合物 其中L1代表脱离基及D、E、R1、R2和R4系如式(I)界定 ,与下式之化合物 其中X'代表氧或硫原子或基NR13,及R5系如式(I)界定, 视情况在合适银盐存在下反应;或 (b)当X代表SO或SO2时,将相对应之式(I)化合物,其中X 代表硫原子,与合适之氧化剂反应;或 (c)当X代表基NR13时,将下式之化合物 其中R20代表一键或C1-C5烷基及D、E、R1和R2系如式(I )界定,与下式之化合物 其中R5和R13系如式(I)界定,在还原剂存在下反应; 及视情况在(a)、(b)或(c)后,转化得到之式(I)化合物 成其在医药上可接受之盐或溶剂合物。 10.一种具有P2X7受体拮抗剂活性之医药组合物,其 包括如申请专利范围第1至8项中任一项之式(I)化 合物或其在医药上可接受之盐或溶剂合物,及医药 上可接受之佐剂、稀释剂或载剂。 11.如申请专利范围第1至8项中任一项之式(I)化合 物或其在医药上可接受之盐或溶剂合物,其系用于 治疗类风湿性关节炎。 12.如申请专利范围第1至8项中任一项之式(I)化合 物或其在医药上可接受之盐或溶剂合物,其系用于 治疗慢性梗塞肺病。 13.如申请专利范围第1至8项中任一项之式(I)化合 物或其在医药上可接受之盐或溶剂合物,其系用于 治疗气喘。 14.如申请专利范围第10项之医药组合物,其系用于 治疗类风湿性关节炎。 15.如申请专利范围第10项之医药组合物,其系用于 治疗慢性梗塞肺病。 16.如申请专利范围第10项之医药组合物,其系用于 治疗气喘。 |
