治疗哮喘及其它炎症或免疫性疾病的具有CCR3拮抗活性的2－苯氧基－和2－苯基磺酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式(I)苯磺酰胺衍生物，其可用作药物制剂的活性成分。本发明的苯磺酰胺衍生物具有CCR3(CC型趋化因子受体)拮抗活性，并可用于预防和治疗与CCR3活性相关的疾病，特别用于治疗哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎及其它炎症/免疫性疾病。在所述结构式中，X表示O或S；R⁴表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)，其它取代基如权利要求1所定义。

主权项

1.一种式(I)的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐：其中X表示O或S；R¹表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C_1-6烷氧羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷酰基、苯基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷基或任选被一-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷氧基；R²表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C_1-6烷氧羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷酰基、苯基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷基或任选被一-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷氧基；R³表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、四唑基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氨基、任选被一-、二-或三-卤素或羟基取代的C_1-6烷基；R⁴表示或其中R⁴⁰表示被吡咯烷基或哌啶基取代的C_1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代，任选具有1或2个选自氨基、(C_1-6烷基)氨基及二(C_1-6烷基)氨基的取代基的7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基，或含有1或2个选自N和O的杂原子并任选具有1至3个选自羟基、氨基、氧代及C_1-6烷基的取代基的5至8元饱和杂环；R⁴¹表示氢，任选被氨基、C_1-6烷基氨基、二-(C_1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C_1-6烷基或任选被羟基取代的C_5-8环烷基，或R⁴⁰和R⁴¹可与相邻的N原子共同形成任选被O间隔的5至8元饱和杂环；R⁴²表示任选被羟基或羧基取代的C_1-6亚烷基，或被至少一个羟基且更任选被1或2个选自羟基、氨基、氧代及C_1-6烷基的取代基取代的C_5-8环烷基，或R⁴¹和R⁴²可与相邻的N原子共同形成任选被NH或O间隔的5至8元饱和杂环，其中所述5至8元饱和杂环被一-或二-氧代取代，前提是当R⁴¹为氢、任选被氨基、C_1-6烷基氨基或二(C_1-6烷基)氨基取代的C_1-6烷基时，R⁴²为羟基取代的C_1-6亚烷基或羧基取代的C_1-6亚烷基；R⁴³表示氢或任选被羟基或羧基取代的C_1-6烷基；R⁴⁴表示氢或任选被羟基或羧基取代的C_1-6烷基，前提是当R⁴¹和R⁴²与相邻的N原子共同形成被一-或二-氧代取代的5至8元饱和杂环时，R⁴⁴表示羟基取代的C_1-6烷基或羧基取代的C_1-6烷基；R⁴⁵、R⁴⁷、R⁴⁹及R⁵⁰独立地表示氢或C_1-6烷基；R⁴⁶及R⁴⁸独立地表示任选被羟基或羧基取代的C_1-6亚烷基；n表示选自1至3的整数；m表示选自0至3的整数；R⁵¹表示氢、C_1-6烷基或任选被NH或O间隔的3至8元饱和环；R⁵²表示氢、C_1-6烷氧羰基或被以下基团取代的C_1-6烷基：羧基、氨基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C_1-6烷酰基)氨基、C_1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、任选被一-或二-氧代取代的吡咯烷基或任选被一-或二-氧代取代的哌啶基，前提是当R⁵¹及R⁵²同时为氢时，R³为四唑基或C_1-6烷酰基，或当R⁵¹为氢或C_1-6烷基时，R⁵²不为氢；R⁶¹及R⁶²独立地表示氢或任选被羟基、羧基、苯基或一-、二-或三卤素取代的C_1-6烷基；R⁷¹表示氢或任选被氨基、羟基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C_1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；R⁷²表示氢，羧基，C_1-6烷酰基，氨基，(C_1-6烷基)氨基，二-(C_1-6烷基)氨基，N-(C_1-6烷基)氨基羰基，任选被羟基、羧基或一-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷基，任选被一-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；Z¹表示-[CH₂]_p-，其中p表示整数1或2；R⁸¹表示氢、C_1-6烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的C_1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；R⁸²表示氢，羟基，羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C_1-6烷基，R⁸³表示氢，羟基，羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C_1-6烷基，前提是当R⁸¹为氢时，R⁸²或R⁸³不为氢；Z²表示-[CH₂]_q-，其中q表示选自0至3的整数；R⁹¹表示氢或任选被苯基取代的C_1-6烷基；R¹¹¹表示氢，羧基，C_1-6烷氧羰基，C_1-6烷酰基，N-(C_1-6烷基)氨基羰基，任选被一-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷氧基，或任选被羟基、一-、二-或三-卤素、氨基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C_1-6烷酰基)氨基、C_1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、吡咯烷基或哌啶基取代的C_1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；A环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子N^A是唯一的杂原子；B环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子N^B是唯一的杂原子；C环和D环共同形成7至15元二氮杂双环；和E环表示5至8元饱和杂环，其中氮原子N^E是唯一的杂原子。