丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3－NS4A蛋白酶的抑制剂

摘要

本发明涉及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或混合物，它们抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是丙型肝炎病毒NS3－NS4A蛋白酶的活性。因此，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期发挥作用，可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含所述化合物的药学上可接受的组合物，用于来自体内用途或者对患有HCV感染的患者给药，和制备这些化合物的方法。本发明也涉及治疗患者HCV感染的方法，该方法给予包含本发明化合物的药物组合物。

主权项

1、式I化合物：或其药学上可接受的盐或混合物，其中：W是：或其中每个R₆独立地是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或者其中每个R₆中至多3个脂族碳原子可以任选地被S、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-N-或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中R₆可以任选地被至多3个J取代基取代；或者两个R₆基团与它们所键合的氮原子一起可以任选地构成5-至6-元芳族的或者3-至7-元饱和或部分不饱和的环系，其中至多3个环原子可以任选地被N、NH、O、S、SO和SO₂代替，其中所述环系可以任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，其中任意环具有至多3个独立选自J的取代基；其中每个R₈独立地是-OR′；或者R₈基团与硼原子一起可以任选地构成(C3-C10)-元杂环，其中每个R8独立地是-OR′；或者R8基团与硼原子一起可以任选地构成(C3-C10)-元杂环，除了该硼原子以外还具有至多3个任选被N、NH、O、S、SO和SO₂代替的环原子；J是卤素、-OR′、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-R′、氧代基、硫代基、＝N(R′)、＝N(OR′)、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R′)₂、-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-SO₃R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)C(O)OR′、-C(O)C(O)NR′、-C(O)CH₂C(O)R′、-C(S)R′、-C(S)OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)₂、-OC(O)N(R′)₂、-C(S)N(R′)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)₂、-N(R′)SO₂R′、-N(R′)SO₂N(R′)₂、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)₂、-N(R′)C(S)N(R′)₂、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-C(＝NH)N(R′)₂、-C(O)N(OR′)R′、-C(＝NOR′)R′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(R′)₂、-P(O)(OR′)₂或-P(O)(H)(OR′)；其中：R′独立地选自：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，和(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中R′中的至多5个原子可以任选地并且独立地被J取代；其中与同一原子键合的两个R′基团可以任选地构成5-至6-元芳族的或者3-至7-元饱和或部分不饱和的环系，其中至多3个环原子可以任选地被独立选自N、NH、O、S、SO和SO₂的杂原子代替，其中所述环系可以任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，其中任意环具有至多3个独立选自J的取代基；R₅和R_5′各自独立地是氢或(C1-C12)-脂族基团，其中任意氢可以任选地被卤素代替；其中R₅的任意末端碳原子可以任选地被巯基或羟基取代；或者R₅是Ph或-CH₂Ph，R_5′是H，其中所述Ph或-CH₂Ph基团可以任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；或者R₅和R_5′与它们所键合的原子一起可以任选地构成3-至6-元饱和或部分不饱和的环系，其中至多2个环原子可以任选地被N、NH、O、SO或SO₂代替；其中所述环系具有至多2个独立选自J的取代基；R₂、R₄和R₇各自独立地是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基-(C1-C12)-脂族基团-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中每个R₂、R₄和R₇中至多两个脂族碳原子可以任选地被S、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-N-或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中每个R₂、R₄和R₇可以独立地并且任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；R₁和R₃各自独立地是：(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中每个R₁和R₃中至多3个脂族碳原子可以任选地被S、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-N-或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中每个R₁和R₃可以独立地并且任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；R₉、R_9′R₁₀和R_10′各自独立地是-X-Y-Z；X是一条键、-C(H)(R₆)-、-O-、-S-或-N(R₁₁)-；R₁₁是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中每个R₁₁中至多3个脂族碳原子可以任选地被S、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-N-或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中R₁₁可以任选地被至多3个J取代基取代；或者其中R₁₁和Z与它们所键合的原子一起任选地构成含氮5-至7-元单环或6-至11-元二环环系，任选地被至多3个J取代基取代，其中所述环系中至多3个环原子可以任选地被O、NH、S、SO或SO₂以化学上稳定的排列方式所代替；Y是一条键、-CH₂-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)(NR₁₂)-；R₁₂是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中每个R₁₂中至多3个脂族碳原子可以任选地被S、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-N-或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中R₁₂可以任选地被至多3个J取代基取代；Z是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中Z中至多3个脂族碳原子可以任选地被S、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-N-或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中任意环可以任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中Z可以独立地并且任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；R是-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₁₂)-、-O-或一条键；T是：(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中T中至多3个脂族碳原子可以被S、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-N-或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中每个T可以任选地被至多3个J取代基取代；或者T选自-N(R₆)(R_6′)；R_6′是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；或者其中每个R_6′中至多3个脂族碳原子可以任选地被S、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-N-或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中R_6′可以任选地被至多3个J取代基取代；或者R₆和R_6′与它们所键合的氮原子一起可以任选地构成(C3-C10)-杂环环系，其中所述环系可以任选地被至多3个独立选自J的取代基取代。