经氢基取代之苯羧醯胺类、其制法、其作为药物之用途及含其之医药配制物

摘要

本发明系关于式(I)之化合物其中，R(1)至R(8)具有申请专利范围中所述的意义，其系在人类的心房中对Kv1.5钾道起作用且抑制钾电流，被认为是”超-迅速活化延迟性整流器”。因此，其系非常特别适当的作为新颖的抗节律不整之活性物质，特别是在心房的节律不整，例如，心房纤维性颤动(AF)或心房扑动之治疗及预防上。

主权项

1.一种式I之化合物 其中,R(8)为式II之1-氢基或式III之2-氢基 且其中: R(1)及R(2),各自独立地,为 氢; C1-12烷基,其可被卤基取代; 苯基,其可被C1-12烷基、C1-4烷氧基或羟基C1-6烷基 取代; 基; C3-10环烷基,其可被C1-4烷基取代; C3-10环烷基C1-4烷基;或 异基; 或 R(1)及R(2)一起形成4或5个亚甲基的链,其中之一个CH 2基可被-O-代替; R(3)、R(4)、R(5)及R(6),各自独立地,为氢、卤基、C1-8 烷基、C1-4烷氧基、硝基、苯氧基或基胺基; R(7)为氢或C1-4烷基; R(9)为氢或羟基; R(10)及R(11)为氢;以及 R(12)、R(13)、R(14)及R(15),各自独立地,为氢、卤基、 C1-4烷基或-Y-CsH2s-R(29),其中Y为氧;s为1至6;及R(29)为 氢或CF3; 及其生理上可耐受的盐。 2.如申请专利范围第1项之式I化合物,但其至少R(1) 及R(2)基之一不为氢。 3.如申请专利范围第1或2项之式I化合物,其中R(8)为 式II之1-氢基或式III之2-氢基且其中: R(1)为氢; R(2)为 C1-12烷基,其可被卤基取代; 苯基,其可被C1-12烷基、C1-4烷氧基或羟基C1-6烷基 取代; 基; C3-10环烷基,其可被C1-4烷基取代; C3-10环烷基C1-4烷基;或 异基; R(3)、R(4)、R(5)及R(6),各自独立地,为氢、卤基、C1-8 烷基、C1-4烷氧基、硝基、苯氧基或基胺基; R(7)为氢或C1-4烷基; R(9)为氢或羟基; R(10)及R(11)为氢;以及 R(12)、R(13)、R(14)及R(15),各自独立地,为氢、卤基、 C1-4烷基或-Y-CsH2s-R(29),其中Y为氧;s为1至6;及R(29)为 氢或CF3; 及其生理上可耐受的盐。 4.如申请专利范围第1或2项之式I的化合物,其中R(8) 为式II之1-氢基,即,式Ia之化合物为: 其中, R(1)为氢; R(2)为 C1-12烷基,其可被卤基取代; 苯基,其可被C1-12烷基、C1-4烷氧基或羟基C1-6烷基 取代; 基; C3-10环烷基,其可被C1-4烷基取代; C3-10环烷基C1-4烷基;或 异基; R(3)、R(4)、R(5)及R(6),各自独立地,为氢、卤基、C1-8 烷基、C1-4烷氧基、硝基、苯氧基或基胺基; R(7)为氢或C1-4烷基; R(9)为氢或羟基; R(10)及R(11)为氢;以及 R(12)、R(13)、R(14)及R(15),各自独立地,为氢、卤基、 C1-4烷基或-Y-CsH2s-R(29),其中Y为氧;s为1至6;及R(29)为 氢或CF3; 及其生理上可耐受的盐。 5.如申请专利范围第4项之式Ia的化合物,其中: R(1)为氢; R(2)为 C1-12烷基,其可被卤基取代; 苯基,其可被C1-12烷基、C1-4烷氧基或羟基C1-6烷基 取代; 基; C3-10环烷基,其可被C1-4烷基取代;或 C3-10环烷基C1-4烷基; R(3)、R(4)、R(5)及R(6),各自独立地,为氢、卤基、C1-8 烷基、C1-4烷氧基、硝基、苯氧基或基胺基; R(7)为氢或C1-4烷基; R(9)为氢或羟基; R(10)及R(11)为氢;以及 R(12)、(13)、R(14)及R(15),各自独立地,为氢、卤基、C 1-4烷基或-Y-CsH2s-R(29),其中Y为氧;s为1至5;及R(29)为 氢或CF3; 及其生理上可耐受的盐。 6.一种制备如申请专利范围第1至5项中任一项之式 I化合物的方法,其包括将式IV之羧酸 其中,R(1),R(2),R(3),R(4),R(5)及R(6)具有如申请专利范 围第1至5项中所述的意义,与式Va或Vb之胺 其中,R(7),R(8),R(9),R(10),R(11),R(12),R(13),R(14)及R(15)具 有如申请专利范围第1至5项中所述的意义,于醯胺 化作用中进行反应。 7.一种用于抗节律不整之医药组成物,其含有有效 量如申请专利范围第1至5项中任一项之至少一种 式I的化合物及/或一种其生理上可耐受的盐作为 活性成份,以及制药上可接受的载体及添加剂。 8.一种用于治疗及预防K+-道传介疾病之医药组成 物,其系以如申请专利范围第1至5项中任一项之式I 的化合物及/或其生理上可耐受的盐为活性成份。 9.一种用于治疗及预防心脏的节律不整之医药组 成物,其系以如申请专利范围第1至5项中任一项之 式I的化合物及/或其生理上可耐受的盐为活性成 份。 10.一种用于治疗及预防回流式节律不整之药物上 的医药组成物,其系以如申请专利范围第1至5项中 任一项之式I的化合物及/或其上理上可耐受的盐 为活性成份。 11.一种用于治疗及预防心室上的节律不整之医药 组成物,其系以如申请专利范围第1至5项中任一项 之式I的化合物及/或其生理上可耐受的盐为活性 成份。 12.一种用于治疗及预防心房纤维性颤动或心房扑 动之医药组成物,其系以如申请专利范围第1至5项 中任一项之式I的化合物及/或其生理上可耐受的 盐为活性成份。