非结晶阿托伐他汀钙的制备

摘要

阿托伐他汀钙，已知化学名为[(R-(R^*，R^*))-2-(4-氟苯基)-b，d-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐的物质，已知其为HMG-CoA还原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇药。阿托伐他汀通常制成它的钙盐，因为它能使阿托伐他汀方便地配方成用于口服给药的药物配方，例如片剂、胶囊剂、散剂等。阿托伐他汀钙可以无定形形式或一种结晶形式(形式I、形式II、形式III和形式IV)存在。阿托伐他汀钙是水溶性非常小的物质，且已发现其结晶形式比无定形形式更难溶，这可能导致阿托伐他汀在体内的生物利用度方面的问题。本发明涉及一种将具有下式(I)的阿托伐他汀合成中的中间体或阿托伐他汀乳糖转化为非结晶阿托伐他汀钙的新方法：其中A表示二羟基的共同保护基或单独保护基，而B表示羧酸保护基。

主权项

1.一种制备非结晶形式的阿托伐他汀的方法，所述方法包括：a)提供一种在非羟基溶剂中含有下式(I)的中间体化合物的溶液：其中A表示二羟基的共同保护基或单独保护基，而B表示羧酸保护基；b)完成二羟基的脱保护；c)完成羧酸保护基的脱保护；其中步骤b)和c)的顺序可以颠倒；d)将溶液浓缩至最初体积的一半或更小；e)加入1～3倍于经浓缩的溶液的体积的水；f)加入与步骤e)中加入的水的体积相同或更大体积的，一种可与水轻微混溶或不可与水混溶且阿托伐他汀钙在其中不溶或几乎不溶的溶剂；g)任选地进行混合操作，并分离两相；h)中和水相；i)将二羟基羧酸形式的阿托伐他汀转化为药学可接受的盐形式；和j)形成转化为所述药学可接受的盐形式的阿托伐他汀的沉淀。