杂芳族五环化合物及其医药应用

摘要

本发明公开了由式[I]表示的5元杂芳环化合物、其前药及其药用盐，其中V是CH或N；W是S或O；R¹和R²各自是H等；X是－N(R⁴)－，－O－，－S－，－SO₂－N(R⁵)－，－CO－N(R⁷)－等；L是(见式I、见式II)，其中R²⁰，R²¹，R²²和R²⁵各自是H等；E是芳基或杂芳环基团；R是－COOH等；B是芳基等；R³是H等；Y是－C(R¹³)(R¹⁴)－N(R¹²)－，－C(R¹³)(R¹⁴)－O－,－N(R¹¹)－，－O－等；A是亚烷基；和Z是芳基等。化合物[I]具有优越的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制活性和用作糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、肥胖症等的治疗剂。

主权项

1.由式[I]表示的5元杂芳环化合物、或其前药、或其药用盐，其中V是＝N-或＝CH-；W是-S-或-O-；m是0，1或2；R¹和R²各自独立地是氢原子或C_1-4烷基；X是-N(R⁴)-，-N(R⁵)-CO-O-，-SO₂-N(R⁵)-，-N(R⁵)-SO₂-，-N(R⁶)-SO₂-N(R⁵)-，-CO-N(R⁷)-，-N(R⁸)-CO-，-N(R⁹)-CO-N(R⁵)-，-N(R¹⁰)-(CH₂)_k-N(R⁵)-，-N(R¹⁰)-(CH₂)_k-N(R⁵)-CO-，-C(R¹⁰)＝N-N(R⁷)-，-N(R¹⁰)-(CH₂)_k-CH(R⁶)-，-O-，-S-或-SO₂-其中k是0或1-4的整数，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰各自独立地是(1)氢原子，(2)C_1-6烷基其中所述C_1-6烷基任选地被以下各项取代：(a)任选取代的芳基，(b)任选取代的杂芳环基团，(c)羧基，(d)C_1-4烷氧羰基，(e)-CO-N(R¹⁵)(R¹⁶)其中R¹⁵和R¹⁶各自独立地为氢原子，任选取代的芳基，任选取代的杂芳环基团，C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被选自下组的取代基所取代：任选取代的芳基，任选取代的杂芳环基，任选地被芳基取代的C_1-4烷氧基和任选取代的芳氧基，或者R¹⁵和R¹⁶可以与它们连接的氮原子一起形成二氢吲哚环或可以形成5至7元杂环，该杂环任选地另外含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(f)-N(R¹⁵)(R¹⁶)其中R¹⁵和R¹⁶如上所定义，(g)-O-R¹⁷其中R¹⁷是氢原子，任选取代的芳基，任选取代的杂芳环或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被选自下组的取代基所取代：任选取代的芳基，任选取代的杂芳环，任选地被芳基取代的C_1-4烷氧基和任选取代的芳氧基，(h)-CO-R¹⁷其中R¹⁷如上所定义，(i)-SO₂-R¹⁷其中R¹⁷如上所定义，或(j)C_3-7环烷基，(3)-CO-N(R¹⁵)(R¹⁶)其中R¹⁵和R¹⁶如上所定义，(4)-SO₂-N(R¹⁵)(R¹⁶)其中R¹⁵和R¹⁶如上所定义，(5)-CO-R¹⁷其中R¹⁷如上所定义，(6)-SO₂-R¹⁷其中R¹⁷如上所定义，(7)任选取代的芳基，(8)任选取代的杂芳环基团，或(9)R⁴和R¹任选地连接形成其中i和j各自独立地为0，1或2且R²如上所定义，(10)R⁵和R⁹任选地连接形成其中a和b各自独立地为0，1或2，(11)R⁵和R¹⁰任选地连接形成其中k1和c各自独立地为0或1-4的整数，(12)R⁵和R¹⁰任选地连接形成其中d和e各自独立地为0，1或2，(13)R⁶和R¹⁰任选地连接形成其中k1和c如上所定义，或(14)R⁷和R¹⁰任选地连接形成其中R^10’是氢原子或C_1-6烷基；n是0或1-4的整数；p是0或1；L是(1)-C(R²⁰)(R²¹)-其中R²⁰是(a)氢原子，(b)C_1-6烷基，或(c)任选地与R⁴或R⁸连接形成其中n1和q各自独立地为0或1-4的整数，R^9’是氢原子，羟基，C_1-6烷基，羧基或C_1-6烷氧基，或(d)任选地与R⁴连接形成其中u和v各自独立地为0，1或2，R²¹是氢原子，C_1-6烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳环基团，其中所述C_1-6烷基任选地被以下各项所取代：任选取代的芳基或任选取代的杂芳环，(2)其中E是芳基或杂芳环基团，R²²是(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)C_1-4烷基，(d)任选地被羧基取代的C_1-4烷氧基，(e)C_1-6烷硫基，(f)硝基，(g)-N(R²³)(R²⁴)其中R²³和R²⁴各自独立地为氢原子，C_1-6烷基，C_1-4烷基羰基，或C_1-4烷基磺酰基，其中所述C_1-4烷基羰基任选地被氨基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基所取代，或(h)任选地与R⁴连接形成其中n2和w各自独立地为0或1-3的整数，且E如上所定义，(i)任选地与R⁴连接形成其中n3和x各自独立地为0或1，且E如上所定义，(j)任选地与R⁷连接形成其中n4和y各自独立地为0，1或2且E如上所定义，(k)任选地与R⁷连接形成其中n5和z各自独立地为0或1且E如上所定义，(l)任选地与R⁸连接形成其中n2和w各自独立地为0或1-3的整数且E如上所定义，或(m)任选地与R⁴连接形成其中E如上所定义，或(3)其中R²⁰，R²¹和E如上所定义，R²⁵是(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)C_1-4烷基，(d)任选地被羧基取代的C_1-4烷氧基，(e)C_1-6烷硫基，(f)硝基，或(g)-N(R²³)(R²⁴)其中R²³和R²⁴如上所定义；R是-COO(R¹⁹)，-A¹-COO(R¹⁹)或-O-A¹-COO(R¹⁹)其中A¹是C_1-4亚烷基且R¹⁹是氢原子或C_1-4烷基；B是芳基或杂芳环基团；R³是(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C_1-8烷基，(4)C_1-6烷氧基，(5)C_1-6烷基氨基，(6)二(C_1-6烷基)氨基，(7)氰基，(8)硝基，(9)C_1-4卤代烷基，(10)-S-R¹⁸，其中R¹⁸是C_1-6烷基或芳基，(11)-SO-R¹⁸，其中R¹⁸是C_1-6烷基或芳基，(12)-SO₂-R¹⁸，其中R¹⁸是C_1-6烷基或芳基，(13)芳基，或(14)杂环基团；Y是-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-N(R¹¹)-，-N(R¹²)-CO-，-N(R¹²)-SO₂-，-SO₂-N(R¹²)-，-C(R¹³)(R¹⁴)-，-CO-，-C(R¹³)(R¹⁴)-N(R¹²)-，-CO-N(R¹²)-或-C(R¹³)(R¹⁴)-O-，其中R¹¹是(1)氢原子，(2)C_1-8烷基，其中所述C_1-8烷基任选地被选自下列各项的基团所取代：(a)C_3-7环烷基，(b)任选取代的芳基，(c)任选取代的杂环基团，(d)羟基，(e)C_1-4烷基氨基，和(f)二(C_1-4烷基)氨基，(3)C_2-4链烯基，(4)C_1-4烷基磺酰基，(5)C_1-4烷基羰基，其中所述C_1-4烷基羰基任选地被羟基或C_1-4烷氧基所取代，或(6)任选地与R³连接形成其中t是1-4的整数且B如上所定义，R¹²是(1)氢原子，(2)C_1-8烷基其中所述C_1-8烷基任选地被选自下列各项的取代基所取代：(a)C_3-7环烷基，(b)任选取代的芳基，(c)任选取代的杂环基团，(d)羟基，(e)C_1-4烷基氨基，和(f)二(C_1-4烷基)氨基，(3)C_2-4链烯基，(4)C_1-4烷基磺酰基，或(5)C_1-4烷基羰基，其中所述C_1-4烷基羰基任选地被羟基或C_1-4烷氧基所取代，R¹³和R¹⁴各自独立地为氢原子，C_1-4烷基，或任选地与其连接的碳原子一起形成5至7元杂环，该杂环任选地具有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，条件是当m是0时，p是1且L是或其中R²⁰和R²¹各自是氢原子，E是苯基，R²²是氢原子，卤素原子，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基或硝基，且R²⁵是氢原子，卤素原子，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基或硝基，Y应当为-C(R¹³)(R¹⁴)-N(R¹²)-，-CO-N(R¹²)-或-C(R¹³)(R¹⁴)-O-，其中R¹²，R¹³和R¹⁴如上所定义；s是0或1；A是任选地被C_3-7环烷基取代的C_1-4亚烷基；Z是(1)C_3-7环烷基其中所述C_3-7环烷基任选地被芳基或杂芳环基所取代，其中所述芳基任选地被卤素原子或C_1-6烷基所取代，所述杂芳环基任选地被卤素原子或C_1-6烷基所取代，(2)芳基，其中所述芳基任选地被选自下列各项的取代基所取代：(a)任选地被C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基所取代的杂环基团，(b)任选地被羟基、氧代基团、卤素原子或C_1-6烷基所取代的C_3-7环烷基，(c)羧基，(d)卤素原子，(e)C_1-8烷基，(f)C_1-4卤代烷基，(g)C_1-4烷基氨基，(h)二(C_1-4烷基)氨基，(i)C_1-6烷硫基，(j)C_1-4烷氧基，(k)C_1-4烷基羰基，和(l)硝基，(3)杂芳环基团，其中所述杂芳环基团任选地被选自下组的取代基所取代：(a)任选地被C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基所取代的杂环基团，(b)任选地被羟基、氧代基团、卤素原子或C_1-6烷基所取代的C_3-7环烷基，(c)羧基，(d)卤素原子，(e)C_1-8烷基，(f)C_1-4卤代烷基，(g)C_1-4烷基氨基，(h)二(C_1-4烷基)氨基，(i)C_1-6烷硫基，(j)C_1-4烷氧基，(k)C_1-4烷基羰基，和(l)任选地被卤素原子或C_1-4卤代烷基所取代的芳基，(4)2，3-二氢化茚基，或(5)哌嗪基，其中所述哌嗪基任选地被选自下组的取代基所取代：(a)苯基，(b)苯基C_1-4烷基，(c)任选地被卤素原子取代的苯甲酰基，和(d)苯基C_1-4烷氧羰基。