MEMAPSIN2的抑制剂及其用法

摘要

通过使用MALDI－TOF/MS测定底物初始水解速率的方法，确定了催化活性酶的底物和亚位点特异性。此外，通过以memapsin2探测抑制剂文库，再用memapsin2抗体与结合第二抗体的碱性磷酸酶检测结合的memapsin2，确定memapsin亚位点的特异性。底物和亚位点特异性信息可用于设计天然memapsin2底物的类似物，该天然memapsin2底物能够抑制memapsin2的功能。底物类似物是基于与memapsin2天然肽底物有关的肽序列。底物类似物至少含有一个不能被memapsin2断裂酰胺键的类似物。已经开发了在关键氨基酸残基位点上含有电子等排体底物的类似物合成方法，并且合成了70多种底物类似物，其中MM1－005、MM1－012、MM1－017、MM1－018、MM1－025、MM1－026、MM1－037、MM1－039、MM1－040、MM1－066、MM1－070和MM1－071对应重组的pro－memapsin2具有范围在1.4－61.4×10⁹M的抑制常数。这些抑制剂用于诊断、治疗和/或预防阿耳茨海默氏病。

主权项

1.一种催化活性memapsin2的抑制剂，其结合于由2个催化的天冬氨残基和底物结合裂隙限定的memapsin2活性位点，抑制剂的Ki值小于或等于10-7M。