吡嗪酮蛋白酶抑制剂

摘要

描述了吡嗪酮化合物，包括式I化合物，其中X是O、NR¹¹或CH＝N，R³－R¹¹、R^a、R^b、R^c、W、m和n列在说明书中，及其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。本发明化合物是蛋白酶的有效抑制剂，尤其是胰蛋白酶样蛋白酶，例如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶和Xa因子。某些化合物通过对凝血酶的直接的、选择性抑制作用，表现抗血栓形成活性。还描述了组合物，用于抑制血小板丧失、抑制血小板聚集物的形成、抑制纤维蛋白的形成、抑制血栓形成和抑制栓子形成。本发明化合物的其他用途是作为抗凝剂，包埋在或者物理连接于用于装置制造的材料中，该装置用于血液采集、血液循环和血液贮存，例如导管、血液透析仪器、血液采集注射器与试管、血线与斯滕特氏印模。另外，可以通过可检测的方式对该化合物进行标记，用于体内血栓成像。

主权项

1、式I化合物：或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐；其中：W是氢、R1、R1OCO、R1CO、R1(CH2)sNHCO或(R1)2CH(CH2)sNHCO，其中的s是0-4；R1是R2，R2(CH2)tC(R12)2，其中的t是0-3，每个R12可以是相同或不同的，(R2)(OR12)CH(CH2)p，其中的p是1-4，(R2)2(OR12)C(CH2)p，其中的p是1-4，R2C(R12)2(CH2)t，其中的t是0-3，每个R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基代表的环，R2CH2C(R12)2(CH2)q，其中的q是0-2，每个R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基代表的环，R2CF2C(R12)2(CH2)q，其中的q是0-2，每个R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基代表的环，(R2)2CH(CH2)r，其中的r是0-4，每个R2可以是相同或不同的，其中的(R2)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基、C7-12二环烷基、C10-16三环烷基代表的环，或者形成一个5至7元单环或二环的杂环，该杂环可以是饱和或不饱和的，并含有一至三个选自N、O和S的杂原子，R2O(CH2)p，其中的p是2-4，(R2)2CF(CH2)r，其中的r是0-4，每个R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基、C7-12二环烷基、C10-16三环烷基代表的环，或者形成一个5至7元单环或二环的杂环，该杂环可以是饱和或不饱和的，并含有一至三个选自N、O和S的杂原子，其中的s是0或1，或R2CF2C(R12)2；R2是苯基、萘基或联苯基，它们每个是未取代的或者被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、CF3、OCF3、COOH、CONH2或SO2NH2取代，一个5至7元单环或9至10元二环的杂环或非杂环，该环可以是饱和或不饱和的，其中的杂环含有一至四个选自N、O和S的杂原子，该环是未取代的或者被卤素或羟基取代，C1-7烷基，它是未取代的或者被一个或多个羟基、COOH、氨基、芳基、C3-7环烷基、CF3、N(CH3)2、-C1-3烷基芳基或杂环取代，CF3，C3-7环烷基，它是未取代的或者被芳基取代，C7-12二环烷基，或C10-16三环烷基；R3是氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、甲酰氨基、-CO2RX、-CH2ORX或-ORX，其中的RX在每种情况中独立地是氢、烷基或环烷基之一，其中所述的烷基或环烷基可以可选地具有一个或多个不饱和度；R4是氢或卤素；R12是氢，苯基、萘基或联苯基，它们每个是未取代的或者被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、CF3、OCF3、COOH或CONH2取代，一个5至7元单环或9至10元二环的杂环，该杂环可以是饱和或不饱和的，并含有一至四个选自N、O和S的杂原子，C1-4烷基，它是未取代的或者被一个或多个羟基、COOH、氨基、芳基或杂环取代，CF3，C3-7环烷基，C7-12二环烷基，或C10-16三环烷基；R5是氢、C1-4烷基或C2-4烯基；R6是氢、烷基、烯基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；R7、R8、R9和R10独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基；或者R7和R8和相邻的C一起形成3至8元的环烷基，而R9 和R10是如上所定义的；或者R9和R10和相邻的C一起形成3至8元的环烷基，而R7 和R8是如上所定义的；或者R7和R9和相邻的C一起形成3至8元的环烷基，而R8 和R10是如上所定义的；X是氧、NR11或-CH＝N-，其中的R11是氢、烷基、环烷基或芳基，其中所述的烷基、环烷基或芳基可以可选地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代；Ra、Rb和Rc独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、氰基或-CO2RW，其中的RW是烷基、环烷基、苯基、苄基、或其中的Rd和Re独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基，Rf是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基，Rg是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基；n是0至8；m是0至6。