一种奥利司他的制备方法

摘要

本发明涉及一种奥利司他的制备方法，属于药物制备技术领域。该方法通过烯醇硅醚与月桂醛在几种手性催化剂作用下，直接缩合得手性羟基十六酮酸酯。经保护羟基、还原及成环总共八步反应而得到目标产物：一种如式(I)的能有效减肥的奥利司他。该方法原料成本价廉易得，易于工业化生产。

主权项

1.一种奥利司他的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的奥利司他按照下列步骤获得：第一步.用月桂醛与烯醇硅醚(II)发生不对称催化羟醛缩合反应，得到(5R)-5-羟基-3-氧代十六酸甲酯(IV)第二步.将得到的式(IV)进行保护，得式(V)：第三步.用手性双膦金属络合物进行不对称催化氢化得到(VI)：第四步.将式(VI)与n-BuLi/二异丙基胺的四氢呋喃溶液在-10～-90℃优选-78℃反应，在酯基的α-碳上引入正己基，且受C3，C5手性影响，立体选择性的得到(VII)第五步.化合物(VII)在KOH/甲醇中水解获得化合物(VIII)：第六步.化合物(VIII)在吡啶溶液中，与TsCl作用，形成手性内酯(IX)：第七步.在Pd-C作用下，上述内酯的保护基可脱去，得到化合物(X)；第八步.化合物(X)再与N-甲酰基-亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反应，纯化后得式(I)的奥利司他。