正电子发射计算机断层显像剂苯甲酰胺衍生物的合成方法

摘要

一种(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成方法，涉及PET显像剂的制备技术。由(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷经烯丙基化、还原反应制得(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷(3)；由2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯经烯丙基化、克莱逊重排、硼氢化、水解反应制得2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸(8)；由(3)和(8)反应制得目标化合物。本发明主要对文献报道的合成方法进行了改进，以烯丙基溴代替价格昂贵的烯丙基碘用来制备化合物(3)，纯度好，产率高。中间产物的纯化条件进行改进，简化操作，提高产率。

主权项

1.一种(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成方法，A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷经烯丙基化制备(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷经还原制备(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，C)2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯经烯丙基化制备2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯，D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯经克莱逊重排制备2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，E)2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯经甲基化反应制备2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，F)2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯经硼氢化反应制备2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯，G)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯经水解制备2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸，H)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸和(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷反应制备(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺，其特征是A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷和烯丙基溴反应制备(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷：将(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷0.12g与4mL四氢呋喃混合，加入碳酸钠0.05g，烯丙基溴0.12g，80℃油浴反应24小时，反应结束后除去四氢呋喃，残留物中加入少量水，调pH至10，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得白色针状固体，B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷用二异丁基氢化铝作还原剂制备(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，C)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯的后处理用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有机相，干燥浓缩后即得产物，D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯经克莱逊重排制备2-羟基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，温度控制在180～250℃，反应时间30～90分钟，E)2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的后处理，粗产物用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有机相，干燥浓缩后即得产物，F)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯的后处理，选用氯仿溶解粗产物，乙酸乙酯/异辛烷＝1/1做流动相，G)2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯在碱性条件下，80℃回流40分钟，水解制得2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酸，其后处理为：乙醚洗水层，用1mol/LNaOH溶液洗乙醚层，合并水层，氯仿萃取，干燥，过滤，浓缩而得，H)(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羟基丙基)苯甲酰胺的纯化采用二氯甲烷/甲醇＝9/1，体积比，作流动相，Rf＝0.4，产率为80％。