噌啉化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中G₁、G₂、G₃、G₄和G₅的任一项是氮且其它的四个是-CH-，或者G₁、G₂、G₃、G₄和G₅都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH₂-或直接的键；Z与作为自由碳原子的任一G₁、G₂、G₃和G₄相连接；n是从0至5的整数；任一取代基R¹可以连接在吲哚、吖吲哚或吲唑基团的任一自由碳原子上；m是从0至3的整数；R^a代表氢；R^b代表氢或其它上文所定义的基团；R¹代表氢、氧代、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、C_1-3烷基氨基C_1-4烷基、二(C_1-3烷基)氨基C_1-4烷基、-C_1-5烷基(B环)其中B环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；R²代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基sulphanyl、-NR³R⁴(其中R³和R⁴可以相同或不同的各自代表氢或C_1-3烷基)，或R⁵X¹-(其中R⁵和X¹如此文中所述)及其盐；制备所述化合物的方法、含有式I化合物或其药学可接受的盐做作为活性成分的药物组合物，以及式I化合物在制备用于在温血动物体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。式I化合物及其药学可接受的盐抑制VEGF的效果，这是一种在治疗许多病况包括癌症和类风湿性关节炎中有价值的性质。

主权项

1.式I化合物或其盐：其中：G₁、G₂、G₃、G₄和G₅中的任何一个是氮并且其它的四个是-CH-，或者G₁、G₂、G₃、G₄和G₅全都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-或-CH₂-；Z与任一作为自由碳原子的G₁、G₂、G₃和G₄相联；n是从0至5的整数：任一的R¹取代基可与吲哚、吖吲哚或吲唑基团中的任何自由碳原子相连，这些自由碳原子可以是G₁、G₂、G₃、G₄或G₅，或可以在吲哚、吖吲哚或吲唑基团的3-位；m是从0至3的整数；R^a代表氢；R^b代表氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、C_1-3烷基氨基C_1-4烷基、二(C_1-3烷基)氨基C_1-4烷基、C_2-5烯基氨基C_1-4烷基或C_2-5炔基氨基C_1-4烷基；R¹代表氢、氧代、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、C_1-3烷基氨基C_1-4烷基或二(C_1-3烷基)氨基C_1-4烷基；R²代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基硫烷基、-NR³R⁴，其中R³和R⁴，可以相同的或不同的各自代表氢或C_1-3烷基，或R⁵X¹-，其中X¹代表直接的键、-O-、-CH₂-、-OC(O)-、-S-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁷-、-SO₂NR⁸-、-NR⁹SO₂-或-NR¹⁰-，其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立的代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，且R⁵选自以下22种基团之一：1)氢、环氧乙烷基C_1-4烷基或C_1-5烷基，它们可以是未取代的或可以被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的取代基取代；2)C_1-5烷基X²C(O)R¹¹，其中X²代表-O-或-NR¹²-，其中R¹²代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，且R¹¹代表C_1-3烷基、-NR¹³R¹⁴或-OR¹⁵，其中R¹³、R¹⁴和R¹⁵可以是相同或不同的并各自代表氢、C_1-5烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；3)C_1-5烷基X³R¹⁶，其中X³代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-OC(O)-、-NR¹⁷C(O)-、-C(O)NR¹⁸-、-SO₂NR¹⁹-、-NR²⁰SO₂-或-NR²¹-，其中R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹，R²⁰和R²¹各自独立的代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R¹⁶代表氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基或含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中C_1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C_1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C_1-4氰基烷基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷氧基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基以及-(-O-)_f(C_1-4烷基)_gD环基团的取代基，其中f是O或1；g是0或1；D环是一个含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C_1-4烷基的取代基；4)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R²²，其中X⁴和X⁵可以相同或不同的各自为-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR²³C(O)-、-C(O)NR²⁴-、-SO₂NR²⁵-、-NR²⁶SO₂-或-NR²⁷-，其中R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷各自独立的代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，且R²²代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；5)R²⁸，其中R²⁸是含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，通过碳或氮连接，其中的杂环基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C_1-4氰基烷基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷氧基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基和-(-O-)_f(C_1-4烷基)_gD环基团的取代基，其中f是0或1；g是0或1；D环是一个含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C_1-4烷基的取代基，；6)C_1-5烷基R²⁸，其中R²⁸如此文中所述；7)C_2-5烯基R²⁸，其中R²⁸如此文中所述；8)C_2-5炔基R²⁸，其中R²⁸如此文中所述；9)R²⁹，其中R²⁹代表一个吡啶酮基、苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元的芳杂环基，通过碳或氮连接，其中的吡啶酮、苯基或芳杂环基可以带有至多5个选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR³⁰R³¹，-NR³²C(O)R³³，其中R³⁰、R³¹、R³²和R³³可以是不同的或相同的各自代表氢、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，以及(-O-)_f(C_1-4烷基)_gD环基团的取代基，其中f是0或1；g是0或1；D环是一个含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C_1-4烷基的取代基；10)C_1-5烷基R²⁹，其中R²⁹如此文中所述；11)C_2-5烯基R²⁹，其中R²⁹如此文中所述；12)C_2-5炔基R²⁹，其中R²⁹如此文中所述；13)C_1-5烷基X⁶R²⁹，其中X⁶代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR³⁴C(O)-、-C(O)NR³⁵-、SO₂NR³⁶-、-NR³⁷SO₂-或-NR³⁸-，其中R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸各自独立的代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R²⁹如此文中所述；14)C_2-5烯基X⁷R²⁹，其中X⁷代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR³⁹C(O)-、-C(O)NR⁴⁰-、-SO₂NR⁴¹-、-NR⁴²SO₂-或-NR⁴³-，其中R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²和R⁴³各自独立的代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R²⁹如此文中所述；15)C_2-5炔基X⁸R²⁹，其中X⁸代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁴⁴C(O)-、-C(O)NR⁴⁵-、-SO₂NR⁴⁶-、-NR⁴⁷SO₂-或-NR⁴⁸-，其中R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷和R⁴⁸各自独立的代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R²⁹如此文中所述；16)C_1-4烷基X⁹C_1-4烷基R²⁹，其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁴⁹C(O)-、-C(O)NR⁵⁰-、-SO₂NR⁵¹-、-NR⁵²SO₂-或-NR⁵³-，其中R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²和R⁵³各自独立的代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，和R²⁹如此文中所述；17)C_1-4烷基X⁹C_1-4烷基R²⁸，其中X⁹和R²⁸如此文中所述；18)C_2-5烯基，可以是未取代的或可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C_1-4烷基氨基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C_1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C_1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C_2-5炔基，可以是未取代的或可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C_1-4烷基氨基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C_1-4烷基氨基磺酰基以及N，N-二(C_1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C_2-5烯基X⁹C_1-4烷基R²⁸，其中X⁹和R²⁸如此文中所述；21)C_2-5炔基X⁹C_1-4烷基R²⁸，其中X⁹和R²⁸如此文中所述；以及22)C_1-4烷基R⁵⁴(C_1-4烷基)_q(X⁹)_rR⁵⁵，其中X⁹如此文中所述，q是0或1、r是0或1以及R⁵⁴和R⁵⁵各自独立地选自氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基以及含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的C_1-3烷基基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C_1-4烷氧基的取代基，其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C_1-4氰基烷基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷氧基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基以及-(-O-)_f(C_1-4烷基)_gD环基团的取代基，其中f是O或1；g是0或1；D环是含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中环状基团可以带有一个或多个选自C_1-4烷基的取代基，条件是：R⁵⁴不能是氢；此外，其中在R⁵X¹-中的任一C_1-5烷基、C_2-5烯基或C_2-5炔基可以带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基。