2－氰基吡咯并嘧啶和其药学用途

摘要

本发明涉及式(I)的吡咯并嘧啶：其中Y代表－(CH₂)_t－O－或－(CH₂)_r－S－， p是1或2，r是1、2或3，t是1、2或3，或者Y是－(CH₂)_j－或－CH＝CH－,j是1或2,p是1或2,或者Y是－(CH₂)_f－，f是1或2，p是1，其它基团和符号具有本文中所定义的含义；它们的制备、它们作为药物的用途、包含它们的药物组合物、这类化合物在制备治疗神经性疼痛的药物制剂中的用途以及在动物、尤其是人中治疗这类疾病的方法。

主权项

1.式I的吡咯并嘧啶：其中：Y代表-(CH₂)_t-O-或-(CH₂)_r-S-，p是1或2，r是1、2或3，t是1、2或3，R₁代表(h)未取代的或被以下基团单-、二-或三取代的苯基：(α)卤素、羧基、烷氧基、硝基、烷基-C(O)-NH-、环烷基-C(O)-NH-、烷基-C(O)-N(烷基)-、甲酰基、烷基-C(O)-、烷基-S(O)₂-NH-、CF₃-烷基-S(O)₂-NH-、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、N-烷基哌嗪基羰基、哌啶基、1-(烷基羰基)哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、烷基羰基1，2，3，6-四氢吡啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、烷基羰基哌嗪基、环烷基羰基哌嗪基、烷氧基羰基哌嗪基、烷基-SO₂-哌嗪基、二氮杂环庚基、烷基羰基二氮杂环庚基、2-氧代-1-吡咯烷基、3，3-二-烷基-2-氧代-1-吡咯烷基；(β)R₃-烷基，其中R₃代表氢、羟基、羧基、烷基-N(烷基)-、烷基-NH-、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-烷基-1-哌嗪基羰基、2，4-二氧杂-5，5-(二-烷基)-噁唑烷-3-基、R₄R₅N-C(O)-，其中R₄和R₅彼此独立地代表氢或烷基；或(γ)R₆R₇N-C(O)-，其中R₆和R₇彼此独立地代表氢、烷基、环烷基烷基、CF₃-烷基或吡啶基烷基；(i)吡啶基，其是未取代的或被卤素或烷基单-、二-或三取代，其中所述的烷基被卤素单-、二-或三取代；(j)嘧啶基；(k)被烷基-C(O)-NH-烷基单-或二取代的吲哚基；(l)2-(烷基)-苯并噻唑基；(m)子式Ia的基团：其中R₈是氢、卤素或烷基，R₉是氢或烷基，且m是1、2、3或4；或(n)子式Ib的基团：其中R₁₀是氢、卤素或烷基，R₁₁是氢或烷基，且n是1、2、3或4；R₂代表烷基，其是未取代的或被以下基团取代：未取代的或被卤素单-或二取代的环烷基，或被卤素单-或二取代的苯基；条件是如果Y是O且R₁选自3-吡啶基、4-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、2-二氟甲基-4-吡啶基、4-乙酰基-1-哌嗪基-苯基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基-苯基，则R₂不代表1，1-二甲基乙基，且条件是如果Y是S且R₁是4-吡啶基，则R₂不代表1，1-二甲基乙基；或者Y是-(CH₂)_j-或-CH＝CH-，j是1或2；p是1或2，R₁代表(c)噻吩基、噻唑基、1-哌啶基-羰基，或(d)未取代的或被以下基团单-、二-或三取代的苯基：(i)烷氧基、H₂N-C(O)-、4-(烷基羰基)1-哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基或卤素；(ii)R₁₂-O-C(O)-，其中R₁₂是氢或烷基，或(iii)R₁₃NH-，其中R₁₃代表氢或基团R₁₄-烷基-Z-，其中Z是CO、SO或SO₂且R₁₄表示氢、三氟甲基或烷氧基，(iv)R₁₅-烷基，其中R₁₅表示氢、羟基、烷氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二-烷基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基或烷基-N(R₁₆)-，其中R₁₆代表氢或烷基；且R₂代表(a)烷基，其是未取代的或被以下基团取代：链烯基、茚满基、未取代的或被卤素或烷基单-或二取代的环烷基、环烯基、未取代的或被卤素或烷基单-或二取代的苯基；(b)环烷基；或(c)烷基羰基；条件是如果Y是CH₂，R₁代表4-氯苯基且p是1，则R₂不表示1，1-二甲基乙基、1-甲基乙基、环丙基、环己基、2-甲基-丙基或2-乙基-丙基；条件是如果p是1，Y是CH₂且R₁代表噻吩基、苯基、甲氧基苯基、丙氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丁基苯基、羟基甲基苯基、4-(5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基-甲基)-苯基、4-(甲基磺酰基氨基)-苯基、4-(正丁基磺酰基氨基)-苯基、4-(乙基磺酰基氨基)-苯基、4-(正丙基磺酰基氨基)-苯基、4-(异丙基磺酰基氨基)-苯基、4-氨基苯基、4-(乙酰基氨基)-苯基、4-(丁酰基氨基)-苯基或4-(二乙基氨基甲基)-苯基，则R₂不代表1，1-二甲基乙基；且条件是如果p是1，Y是CH₂且R₁代表未取代的或被4-乙酰基-1-哌嗪取代的苯基，则R₂不代表1-甲基乙基；或者Y是-(CH₂)_f-，f是1或2，p是1，R₁代表(a)1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、烷基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、二-烷基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、卤代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、咪唑基、烷基咪唑基、二-卤代咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二烷基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、烷基咪唑烷-2，5-二酮-1-基、三氟甲基-3，4-吡咯啉-1-基、吡咯烷基、烷基1-吡咯烷基、二-烷基吡咯烷基、烷氧基吡咯烷基、烷基2-氧代-1-吡咯烷基、二-烷基2-氧代-1-吡咯烷基、卤代1-吡咯烷基、二-卤代1-吡咯烷基、二-卤代1-哌啶基、三唑基、硝基三唑基、苯基咪唑基、四唑基、苯并[b]咪唑基、(1-(烷基-SO₂)-4-哌啶基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并[b]咪唑基、3-(烷基羰基-4-哌啶基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并[b]咪唑基、吲哚基、卤代1-吲哚基、1，3-二氢-2-异吲哚基、2，3-二氢-1-吲哚基、2，3-二氢-2-氧代-苯并[b]噻唑基、二-烷氧基1，2，3，4-四氢喹啉、烷氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；(b)子结构Ic的基团：其通过氮原子与分子连接，其中X是-O-、-(CH₂)_s-CR₁₇R₁₈-或-NR₁₈，其中s是0、1或2，R₁₇和R₁₈独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、苯基烷基羰基、氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、氰基、吡啶基、哌啶基和未取代的或被卤素或烷氧基单-或二取代的苯基，或者，如果X是CR₁₇R₁₈，R₁₇和R₁₈一起形成氧代基团或基团HO-C(O)-CH＝，且R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆独立地选自氢和烷基；(c)子结构Id的基团：其通过氮原子与分子连接，其中k是0、1或2，A是CH₂或键，B是CH₂或羰基，D是CH₂或羰基，E是CH₂或NR₂₂，G是CH₂或键，Q是CH₂或羰基，T是CH₂或NR₂₉，R₁₉代表氢、烷基、苯基烷基、烷基羰基或烷基-SO₂-，R₂₂是氢或烷基且R₂₉是苯基；(d)子结构Ie的基团：其通过氮原子与分子连接，其中R₂₇是烷基或烷基羰基且R₂₈是氢、烷氧基或卤素；或(e)NR₂₀R₂₁，其中R₂₀和R₂₁独立地选自氢、烷基、未取代的或被羟基单-或二取代的环烷基；和未取代的或被1，2，3-噻二唑基单-或二取代的苯基，条件是R₂₀和R₂₁不能同时代表氢；且R₂表示烷基，其是未取代的或被以下基团取代：未取代的或被卤素单-或二取代的环烷基；或被卤素单-或二取代的苯基；条件是在以下情况下R₂不代表1，1-二甲基乙基：(a)R₁是苯并[b]咪唑-1-基、1-咪唑基、4，5-二氯-1-咪唑基、2-(C₁-C₄烷基)-1-咪唑基、咪唑烷-2，5-二酮-1-基、5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮-3-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、3-硝基-1H-1，2，4-三唑-1-基、2H-四唑-2-基或1H-四唑-1-基，或者R₁是子结构Ic的基团，R₂₃至R₂₆是氢，X是NR₁₈且R₁₈是氢、甲基、乙基、乙酰基、4-吡啶基、1-哌啶基、苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟代苯基或氯代苯基；(b)R₁是子结构Ic的基团，R₂₃至R₂₆是氢，X是-(CH₂)_s-CR₁₇R₁₈-，s是0，且R₁₇和R₁₈选自羟基和被氯单取代的苯基或者R₁₇和R₁₈选自氢、甲氧基苯基和N-苯基-氨基甲酰基；或(c)R₁是子结构Id的基团，k是1，A是键，E是NR₂₂，R₂₂是氢，G、Q和T是CH₂，B和D是羰基且R₁₉是甲基、正丙基或异丁基；条件是如果R₁是子结构Id的基团，k是1，A是键，E是NR₂₂，R₂₂是氢，G、Q和T是CH₂，B和D是羰基且R₁₉是甲基，或如果R₁是子结构Ic的基团，R₂₃至R₂₆是氢，X是-(CH₂)_s-CR₁₇R₁₈-，s是0，且R₁₇和R₁₈选自氢和被甲氧基单取代的苯基，则R₂不代表2-甲基丙基；且条件是如果R₁是子结构Ic的基团，R₂₃至R₂₆是氢，X是NR₁₈且R₁₈是甲氧基苯基或乙氧基苯基，或X是CR₁₇R₁₈且R₁₇和R₁₈选自氢和甲氧基苯基，则R₂不代表1-甲基乙基；或其N-氧化物或互变异构体，或这类吡咯并嘧啶的盐、其N-氧化物或其互变异构体。