发明名称 硷基序列侦测装置及硷基序列自动分析装置
摘要 系由;从片匣顶盖(112)及密封物料(24a)沿药液或空气之流向设置于硷基序列侦测晶片(21)上的流路(601),与沿流路(601)逐个多数设置,固定有探针之作用极(501),与对应各作用极(501)而逐个多数设置于流路内周面且分别位于平行于晶片表面之平面而配置的对向极(502),与对应各作用极(501)而逐个多数设置于流路(601)内周面且分别位于平行于晶片表面之平面而配置的基准极(503),与自流路(601)上游侧将药液或空气送入流路(601)内之送入通道(116a),与自流路下游侧将流路内之药液或空气予以送出之送出通道,以及将试样注入流路(601)内之试样注入口(119)所构成。
申请公布号 TWI252256 申请公布日期 2006.04.01
申请号 TW092120877 申请日期 2003.07.30
申请人 东芝股份有限公司 发明人 本乡祯人;石川实;石村多喜二;若山茂;弥永真司;大木健司;冈田纯
分类号 C12Q1/68 主分类号 C12Q1/68
代理机构 代理人 林志刚 台北市中山区南京东路2段125号7楼
主权项 1.一种硷基序列侦测装置,系属于根据流路内之试 样与具有所定硷基序列之探针的反应以侦测试样 中之硷基序列的硷基序列侦测装置,其特征为具备 : 基板;与 沿药液或空气之流向而设置于该基板上之流路;与 在上述基板上沿着上述流路多数设置且固定有上 述探针之作用极;与 对应上述作用极而设置于上述流路内周面且分别 被配置在位于上述基板表面对向之第一面,可在上 述作用极间赋予电位差的对向极;与 对应上述作用极而设置于上述流路内周面且分别 被配置位置于上述基板表面对向之第二面予以配 置,可将侦测电压反馈上述作用极的基准极;与 在上述流路上开口,自上述流路上游侧将药液或空 气送入上述流路内之送入通道;与 在上述流路上开口,自上述流路下游侧将上述流路 内之药液或空气予以送出之送出通道;以及 将试样注入上述流路内之试样注入口;所构成。 2.一种硷基序列侦测装置,系属于根据隔室顶面、 隔室侧面及隔室底面所划定隔室内之试样与具有 所定硷基序列之探针的反应以侦测试样中之硷基 序列的硷基序列侦测装置,其特征为具备: 含有基板,及沿药液或空气之流向而逐个多数设置 于该基板上且固定有上述探针之作用极,并划定上 述隔室底面的硷基序列侦测晶片;与 沿药液或空气流向,装设:对应上述作用极而设置 且分别被配置在位于上述基板表面对向之第一面 而可对上述作用极间赋予电位差的对向极,与对应 上述作用极被设置多数且分别位置于上述基板表 面对向之第二面予以配置而可将侦测电压反馈上 述作用极的基准极的晶片匣顶盖;与 被挟住固定于上述晶片匣顶盖与上述基板表面间, 以使上述作用极、对向极及基准极近旁之剖面形 成如同流路般,而划定上述隔室顶面及隔室侧面之 密封物料;与 被设置于上述晶片匣顶盖,自药液或空气流向之上 游侧将药液或空气送入上述流路内之送入通道;与 被设置于上述晶片匣顶盖,自药液或空气流向之下 游侧将药液或空气予以送出之送出通道;以及 被设置于上述晶片匣顶盖,将试样注入上述隔室内 之试样注入口;所构成。 3.如申请专利范围第2项记载之硷基序列侦测装置, 其中,上述隔室侧面系由上述晶片匣顶盖所设凸状 流路,与沿该凸状流路所设上述密封物料所划定。 4.如申请专利范围第2项记载之硷基序列侦测装置, 其中,上述隔室侧面系由具有沿药液或空气流向所 设流路之密封物料予以划定。 5.如申请专利范围第2项记载之硷基序列侦测装置, 其中,上述送入通道系具有被设于对上述基板开口 位置之鱼眼孔,而上述送入通道之自上述基板离开 位置的口径乃比上述鱼眼孔为小。 6.一种硷基序列自动分析装置,其特征为具备: 上述申请专利范围第1项记载之硷基序列侦测装置 ;与 具有连通于上述送入通道,透过该送入通道将药液 或空气供给上述流路内之第一配管,及可控制上述 第一配管之药液或空气流量的第一阀之供应系统; 与 具有连通于上述送出通道,透过该送出通道自上述 流路内排出药液或空气之第二配管,及可控制上述 第二配管之药液或空气流量的第二阀,以及被设置 于第二配管,可自上述流路内吸取药液或空气之帮 浦的排出系统;与 具有对上述作用极及对向极之间赋予电位差之电 压施加部的测定系统;与 可控制上述硷基序列侦测晶片之温度的温度控制 机构;与 可控制上述供应系统之第一阀,及上述排出系统之 第二阀和帮浦,及上述测定系统之上述电压施加部 ,以及上述温度控制机构,且自上述作用极或上述 对向极侦测电化学反应信号,将该电化学反应信号 当作测定资料而保存之控制机构;与 对上述控制机构赋予控制条件参数以控制上述控 制机构,同时,依据上述测定资料执行硷基序列之 解析处理的电脑;所构成。 7.一种硷基序列自动分析装置,其特征为具备: 上述申请专利范围第2项记载之硷基序列侦测装置 ;与 具有连通于上述送入通道,透过该送入通道将药液 或空气供给上述流路内之第一配管,及可控制上述 第一配管之药液或空气流量的第一阀之供应系统; 与 具有连通于上述送出通道,透过该送出通道自上述 流路内排出药液或空气之第二配管,及可控制上述 第二配管之药液或空气流量的第二阀,以及被设置 于第二配管,可自上述流路内吸取药液或空气之帮 浦之排出系统;与 具有对上述作用极及对向极之间赋予电位差之电 压施加部的测定系统;与 可控制上述硷基序列侦测晶片之温度的温度控制 机构;与 可控制上述供应系统之第一阀,及上述排出系统之 第二阀和帮浦,及上述测定系统之上述电压施加部 ,以及上述温度控制机构,且自上述作用极或上述 对向极侦测电化学反应信号,将该电化学反应信号 当作测定资料而保存之控制机构;与 对上述控制机构赋予控制条件参数以控制上述控 制机构,同时,依据上述测定资料执行硷基序列之 解析处理的电脑;所构成。 8.如申请专利范围第6项记载之硷基序列自动分析 装置,其中,上述电压施加部系具备: 可产生赋予上述对向极之电压波形的电压波形产 生电路;与 将上述基准极之电压反馈上述对向极的反馈电路; 与 依据上述电压波形产生电路及上述反馈电路之反 馈电压将赋予上述对向极的电压予以放大之放大 器;与 由设置于上述放大器或上述放大器与上述对向极 间之电阻,及可进行导通断开控制流向该电阻之电 流的开关所成保护电路;所构成。 9.如申请专利范围第7项记载之硷基序列自动分析 装置,其中,上述电压施加部系具备: 可产生赋予上述对向极之电压波形的电压波形产 生电路;与 将上述基准极之电压反馈上述对向极的反馈电路; 与 依据上述电压波形产生电路及上述反馈电路之反 馈电压将赋予上述对向极的电压予以放大之放大 器;与 由设置于上述放大器或上述放大器与上述对向极 间之电阻,及可进行导通断开控制流向该电阻之电 流的开关所成保护电路;所构成。 10.如申请专利范围第6项记载之硷基序列自动分析 装置,其中,上述作用极含有:固定有多数第一探针, 而该多数第一探针具备与第一硷基为SNP位置硷基 的第一目标硷基序列呈互补的第一目标互补硷基 序列的第一作用极;与固定有多数第二探针,而该 多数第二探针具备与第二硷基为SNP位置硷基的第 二目标硷基序列呈互补的第二目标互补硷基序列 之第二作用极; 上述电脑具有类型判定处理部,能执行;自上述第 一作用极所得多数第一电化学信号与上述第二作 用极所得多数第二电化学信号中选择信号値较大 一方,并检定上述多数第一电化学信号与上述多数 第二电化学信号,当检出彼此有显着差异时即判定 试样中之SNP位置硷基为第一硷基或第二硷基之类 似(homo)型,当检出无显着差异时即判定试样中之SNP 位置硷基为第一硷基与第二硷基之异质(hetro)型的 类型判定处理。 11.如申请专利范围第7项记载之硷基序列自动分析 装置,其中,上述作用极含有:被固定化之多数第一 探针,而该多数第一探针具备与第一硷基为SNP位置 硷基的第一目标硷基序列呈互补的第一目标互补 硷基序列之第一作用极;与被固定化之多数第二探 针,而该多数第二探针具备与以SNP位置硷基为第二 硷基的第二目标硷基序列呈互补的第二目标互补 硷基序列之第二作用极; 上述电脑具有类型判定处理部,能执行;自上述第 一作用极所得多数第一电化学信号与上述第二作 用极所得多数第二电化学信号中选择信号値较大 一方,并检定上述多数第一电化学信号与上述多数 第二电化学信号,当检出彼此有显着差异时即判定 试样中之SNP位置硷基为第一硷基或第二硷基之同 质型,当检出无显着差异时即判定试样中之SNP位置 硷基为第一硷基与第二硷基之异质型的类型判定 处理。 12.一种硷基序列侦测装置,系根据流路内之试样与 具有所定硷基序列之探针的反应以侦测试样中之 硷基序列,而具备: 具有主表面之基板;与 沿上述流路多数被设置于上述主表面上,且固定有 上述探针之电极;与 含有具主面与平坦背面,而上述背面接触于上述基 板之主表面被予以配置之密封构件本体,和被形成 于上述背面且在其与上述电极间设置间隙以形成 上述流路之沟部,和连通于上述流路一端且在自上 述基板之主表面离间的位置朝向上述主面之第一 位置开口的第一通道,和连通于上述流路另端且在 在远离于上述基板主表面之位置处朝向上述主面 之第二位置开口的第二通道之密封构件;所构成。 13.一种硷基序列自动分析装置,系属于根据流路内 之试样与具有所定硷基序列之探针的反应以自动 解析试样中之硷基序列的硷基序列自动分析装置, 其特征为具备: 包含有:具主表面且在该主表面具垫片之基板,及 具沿上述流路多数被设置于上述主表面上且上述 探针被固定化之作用极,和被设置基准极与对向极 且具主面与平坦背面,而上述背面接触于上述基板 之主表面被予以配置之密封构件本体,和被形成于 上述背面且于其与上述电极间设置间隙以形成上 述流路之沟部,和连通于上述流路一端且在在远离 于上述基板主表面之位置处朝向上述主面之第一 位置开口的第一通道,和连通于上述流路另端且在 在远离于上述基板主表面之位置处朝向上述主面 之第二位置开口的第二通道之密封构件,及 将上述密封构件本体背面接触于上述基板之主表 面上予以固定的盒子本体, 之盒体;与 将进行切换自上述第一通道供应之药液或空气的 第一阀,及进行切换自上述第二通道排出之药液或 空气的第二阀,及连接于上述第一阀之第一喷嘴, 及连接于上述第二阀之第二喷嘴,一体成形而成的 阀单元;与 被固定于上述阀单元,且设有电接插件之探针单元 ;与 驱动上述阀单元或上述盒体促使上述第一喷嘴定 位并连通于上述第一通道,且使上述第二喷嘴定位 并连通于第二通道,同时,将上述探针单元之上述 电接插件定位于上述基板上之上述垫片以导电连 接上述垫片及上述电接插件的驱动机构;与 向上述基板输入测定信号,且自上述基板取得电信 号之测定机构;与 将自上述测定机构获得之电信号加以解析的电脑; 所构成。 14.如申请专利范围第13项记载之硷基序列自动分 析装置,其中,上述第二喷嘴具有内径约略一定之 内壁,与略垂直于喷嘴中心轴且略平坦之喷嘴底面 ,上述第二通道具有内径向头端徐徐变大之推拔状 内壁,与略垂直于通道中心轴且平坦之通道顶面。 15.如申请专利范围第13项记载之硷基序列自动分 析装置,其中,上述盒子本体具有装载上述基板与 上述密封构件之盒体底盖,以及与上述盒体底盖一 起挟制固定上述基板及上述密封构件之盒体顶盖 。 16.如申请专利范围第15项记载之硷基序列自动分 析装置,其中,上述盒体顶盖具有内表面,与外表面, 与自上述内表面贯穿至上述外表面且向第一通道 开口之第一喷嘴插孔,以及向第二通道开口之第二 喷嘴插孔。 17.如申请专利范围第15项记载之硷基序列自动分 析装置,其中,上述盒体顶盖具有内表面,与外表面, 与自上述内表面贯穿至上述外表面且穿插上述电 接插件以导电连接上述电接插件与上述电接插件 用孔。 18.如申请专利范围第15项记载之硷基序列自动分 析装置,其中,上述流路之剖面面积系自上述送出 通道至上述送入通道略为一定。 19.如申请专利范围第15项记载之硷基序列自动分 析装置,其中,上述流路之剖面面积的最大値系在 最小値之130%以内。 20.如申请专利范围第15项记载之硷基序列自动分 析装置,其中,更具有空气供应源,与连接上述空气 供应源与上述第一阀之软管,以及设于上述软管且 促使上述软管内之药液摇动的溶液摇动机构。 21.如申请专利范围第13项记载之硷基序列自动分 析装置,其中,上述测定机构系具备: 可产生赋予上述作用极与上述对向极间之电压波 形的电压波形产生电路;与 将上述基准极之电压反馈上述对向极的反馈电路; 与 依据上述电压波形产生电路及上述反馈电路之反 馈电压将赋予上述对向极的电压予以放大之放大 器;与 由设置于上述放大器或上述放大器与上述对向极 间之电阻,及可导通断开控制流向该电阻之电流的 开关所成保护电路;所构成。 22.如申请专利范围第13项记载之硷基序列自动分 析装置,其中,上述作用极含有:被固定化多数第一 探针,而该多数第一探针具备与第一硷基为SNP位置 硷基的第一目标硷基序列呈互补的第一目标互补 硷基序列之第一作用极;与被固定化多数第二探针 ,而该多数第二探针具备与以SNP位置硷基为第二硷 基的第二目标硷基序列呈互补的第二目标互补硷 基序列之第二作用极; 上述电脑具有类型判定处理部,能执行;自上述第 一作用极所得多数第一电化学信号与上述第二作 用极所得多数第二电化学信号中选择信号値较大 一方,并检定上述多数第一电化学信号与上述多数 第二电化学信号,当检出彼此有显着差异时即判定 试样中之SNP位置硷基为第一硷基或第二硷基之同 质型,当检出无显着差异时即判定试样中之SNP位置 硷基为第一硷基与第二硷基之异质型的类型判定 处理。 图式简单说明: 图1为本发明第一实施形态有关之硷基序列侦测装 置全体构成的概念示意图。 图2A至图2D为同一实施形态有关之晶片匣构成的详 细示意图。 图3为同一实施形态有关之以顶盖固定螺丝予以固 定前的支持体与晶片匣顶盖显示图。 图4为实装同一实施形态有关之硷基序列侦测晶片 的印刷电路板详细构成显示图。 图5A至图5C为同一实施形态有关之隔室与连通于隔 室的药液供应系统显示图。 图6A及图6B为同一实施形态有关之隔室变形例显示 图。 图7A及图7B为同一实施形态有关之隔室近旁各构成 要件的更详细构成显示图。 图8为同一实施形态有关之隔室俯视图。 图9为同一实施形态有关之隔室变形例俯视图。 图10为同一实施形态有关之隔室形状变形例剖面 图。 图11为同一实施形态有关之隔室形状变形例剖面 图。 图12为同一实施形态有关之侦测用流路变形例俯 视图。 图13A及图13B为同一实施形态有关之隔室构造变形 例显示图。 图14为同一实施形态有关之密封物料构成一例显 示图。 图15A至图15D为同一实施形态有关之硷基序列侦测 晶片及印刷电路板的制造方法工程剖面图。 图16为同一实施形态有关之硷基序列侦测晶片俯 视图。 图17为同一实施形态有关之送液系统具体构成一 例显示图。 图18为使用同一实施形态有关之送液系统的硷基 序列侦测所需送液工程之流程显示图。 图19为同一实施形态有关之测定系统具体构成显 示图。 图20为习知稳压器之构成示意图。 图21A至图21E为同一实施形态有关之电压特性显示 图。 图22A至图22D为习知稳压器之电压特性显示图。 图23为施加于同一实施形态有关之稳压器及习知 稳压器的对向极之电流/电压特性曲线示意图。 图24为同一实施形态有关之稳压器变形例显示图 。 图25为同一实施形态有关之稳压器变形例显示图 。 图26为同一实施形态有关之稳压器变形例显示图 。 图27为同一实施形态有关之稳压器变形例显示图 。 图28为同一实施形态有关之控制机构及电脑与其 他构成要件的关连性概念显示图。 图29为同一实施形态有关之控制机构详细构成一 例显示图。 图30为同一实施形态有关之测定资料解析手法一 例显示图。 图31为同一实施形态有关之类型判定过滤处理流 程显示图。 图32为同一实施形态有关之类型判定处理一例显 示图。 图33为使用同一实施形态有关之硷基序列侦测装 置的硷基序列自动解析手法序列图。 图34为同一实施形态有关之隔室构成变形例显示 图。 图35为本发明第二实施形态有关之硷基序列自动 分析装置全体构成显示图。 图36为同一实施形态有关之盒体概观立体图。 图37为同一实施形态有关之盒体顶盖立体图。 图38为同一实施形态有关之盒体底盖构成显示图 。 图39为同一实施形态有关之衬垫立体图。 图40为同一实施形态有关之衬垫俯视图。 图41为同一实施形态有关之基板俯视图。 图42为同一实施形态有关之盒体组装完成图。 图43为同一实施形态有关之盒体组装完成图。 图44为同一实施形态有关之盒体侧视剖面图。 图45为同一实施形态有关之流路详细显示图。 图46为同一实施形态有关之衬垫头端形状的详细 构成显示图。 图47为同一实施形态有关之衬垫头端形状的详细 构成显示图。 图48为同一实施形态有关之衬垫头端形状的详细 构成显示图。 图49为同一实施形态有关之衬垫头端形状的详细 构成显示图。 图50为同一实施形态有关之衬垫头端形状的详细 构成显示图。 图51为同一实施形态有关之衬垫头端形状的详细 构成显示图。 图52为同一实施形态有关之阀单元全体构成显示 图。 图53为同一实施形态有关之阀单元功能构成图。 图54A至54D为同一实施形态有关之喷嘴头端形状的 详细构成显示图。 图55A及55B为同一实施形态有关之衬垫与喷嘴的构 成显示图。 图56为同一实施形态有关之盒体装设动作时的硷 基序列自动分析装置构成一例显示图。 图57A及57B为同一实施形态有关之探针单元详细构 成显示图。 图58为同一实施形态有关之探针单元及阀单元的 详细构成显示图。 图59为同一实施形态有关之盒体变形例显示图。 图60A及60B为同一实施形态有关之盒体变形例的盒 体固定手法说明用图。 图61为同一实施形态有关之其他阀单元一例显示 图。 图62为同一实施形态有关之其他阀单元一例显示 图。 图63为同一实施形态有关之其他阀单元一例显示 图。 图64为同一实施形态有关之其他阀单元一例显示 图。 图65为同一实施形态有关之其他阀单元的功能构 成例显示图。 图66A及66B为同一实施形态有关之溶液摇动机构一 例显示图。 图67A及67B为同一实施形态有关之密封有时与无时 的盒体构成一例显示图。 图68为同一实施形态有关之密封侦测动作说明用 图。 图69A及69B为同一实施形态有关之盒体侦测动作说 明用图。 图70为同一实施形态有关之测定准备处理流程一 例显示图。 图71为同一实施形态有关之有无导电连接的判别 手法说明用图。 图72为同一实施形态有关之自动解析动作流程显 示图。 图73为同一实施形态有关之控制机构与其他构成 要件的功能方块图。 图74A至74C为同一实施形态有关之喷嘴与衬垫的组 合一例显示图。
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