Fremgangsmate for syntesen av hoyrent D-(17alfa)-13-etyl-17-hydroksy-18,19-dinor-pregn-4-en-20-yn-3-on-oksim.

摘要

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for syntesen av høyrent d-(17a)-13etyl-17-hydroksy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-on-oksim (heretter norelgestromin) via acetylering av d-norgestrel ved posisjon 17, oksimasjon av oksogruppen ved posisjon 3 i det oppnådde 17-acetoksyderivatet, og til slutt hydrolysering av acetoksygruppen ved posisjon 17 i det oppnådde 3-oksimderivatet. Fremgangsmåten ifølge vår oppfinnelse er som følger: utgangsmaterialet d-(17a)-17-hydroksy-13-etyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-on (d-norgestrel) - renhet 93-94% - acetyleres med eddiksyreanhydrid i eddiksyre, under nærvær av sinkklorid og hydrogenklorid, eller 70% perklorsyre i en inert gassatmosfære, og etter at reaksjonen er ferdig blir overskudd av eddiksyreanhydrid og "enolacetat"-biproduktet dekomponert med vannløsning av saltsyre, deretter blir det dannede d-(17a)-17-acetoksy-13etyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn3-on isolert fra reaksjonsblandingen ved tilsetting av isvann, det utfelte produktet filtreres fra, vaskes med vann, tørkes, oppløses diklormetan eller aceton og klares med silikagel eller aluminiumoksid og aktivt kull, etter frafiltrering av klaringsmiddelet blir den resulterende løsningen konsentrert og residuet omkrystallisert, det oppnådde d-(17a)-17-acetoksy-13-etyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-on omsettes enten med hydroksylammoniumacetat eller med hydroksylammoniumklorid under nærvær av natriumacetat, i eddiksyre under nitrogenatmosfære ved kraftig omrøring i omtrent 1 time, etter at reaksjonen er ferdig tilsettes vann, det utfelte produktet filtreres fra, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres, det oppnådde d-(17a)-17-acetoksy-13-etyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-on-oksim hydrolyseres med en ekvivalent mengde av et alkalimetallhydroksid i en C1-C4 alkanolløsning, under nitrogenatmosfære ved en temperatur på mellom 5-38 grader C , under kraftig omrøring, etter at reaksjonen er ferdig blir blandingen fortynnet med vann og den resulterende suspensjonens pH justeres til 7,5 - 9 med eddiksyre, det utfelte produktet filtreres fra, vaskes med vann, tørkes, det urene produktet oppløses i etanol, klares med aktivt kull, og etter frafiltrering av klaringsmiddelet tilsettes vann til den oppnådde løsningen, det utfelte høyrene d(17a)-17-acetoksy-13-etyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-on-oksim filtreres fra, vaskes med vann og i gitte tilfeller omkrystalliseres fra etanol.