GLP－1的类似物

摘要

本发明涉及胰高血糖素样肽－1的肽类似物、其药学上可接受的盐、采用该类类似物治疗哺乳动物的方法，以及包括所述类似物的有用的药物组合物。

主权项

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，(R²R³)-A⁷-A⁸-A⁹-A¹⁰-A¹¹-A¹²-A¹³-A¹⁴-A¹⁵-A¹⁶-A¹⁷-A¹⁸-A¹⁹-A²⁰-A²¹-A²²-A²³-A²⁴-A²⁵-A²⁶-A²⁷-A²⁸-A²⁹-A³⁰-A³¹-A³²-A³³-A³⁴-A³⁵-A³⁶-A³⁷-A³⁸-A³⁹-R¹，                    (I)其中：A⁷是L-His，Ura，Paa，Pta，Amp，Tma-His，去氨基-His，或不存在；A⁸是Abu，β-Ala，Ser，Gly或Val；A⁹是Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp或Asp；A¹⁰是Gly，Acc，β-Ala或Aib；A¹¹是Thr或Ser；A¹²是Phe，Acc，Aic，Aib，3-Pal，4-Pal，1-Nal，2-Nal，Cha，Trp或X¹-Phe；A¹³是Thr或Ser；A¹⁴是Ser或Aib；A¹⁵是Asp或Glu；A¹⁶是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Abu，Ala或Cha；A¹⁷是Ser或Thr；A¹⁸是Ser或Thr；A¹⁹是Tyr，Cha，Phe，3-Pal，4-Pal，Acc，1-Nal，2-Nal或X¹-Phe；A²⁰是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Val，Phe或X¹-Phe；A²¹是Glu或Asp；A²²是Gly，Acc，β-Ala，Glu或Aib；A²³是Gln，Asp，Asn或Glu；A²⁴是Ala，Aib，Val，Abu，Tle或Acc；A²⁵是Ala，Aib，Val，Abu，Tle，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH₂)_n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O)或HN-CH((CH₂)_e-X³)-C(O)；A²⁶是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH₂)_n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O)或HN-CH((CH₂)_e-X³)-C(O)；A²⁷是Glu，Asp，Leu，Aib或Lys；A²⁸是Phe，3-Pal，4-Pal，1-Nal，2-Nal，X¹-Phe，Aic，Acc，Aib，Cha或Trp；A²⁹是Ile，Acc，Aib，Leu，Nle，Cha，Tle，Val，Abu，Ala或Phe；A³⁰是Ala，Aib或Acc；A³¹是Trp，1-Nal，2-Nal，3-Pal，4-Pal，Phe，Acc，Aib或Cha；A³²是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Phe，X¹-Phe或Ala；A³³是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Cha，Ala，Phe，Abu，Lys或X¹-Phe；A³⁴是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH₂)_n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O)或HN-CH((CH₂)_e-X³)-C(O)；A³⁵是Gly，β-Ala，D-Ala，Gaba，Ava，HN-(CH₂)_m-C(O)，Aib，Acc或D-氨基酸；A³⁶是L-或D-Arg，D-或L-Lys，D-或L-hArg，D-或L-Orn，HN-CH((CH₂)_n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O)，HN-CH((CH₂)_e-X³)-C(O)或不存在；A³⁷是Gly，β-Ala，Gaba，Ava，Aib，Acc，Ado，Arg，Asp，Aun，Aec，HN-(CH₂)_m-C(O)，HN-CH((CH₂)_n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O)，HN-CH((CH₂)_n-O(R¹⁰))-C(O)，D-氨基酸或不存在；A³⁸是D-或L-Lys，D-或L-Arg，D-或L-hArg，D-或L-Orn，HN-CH((CH₂)_n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O)，HN-CH((CH₂)_e-X³)-C(O)Ava，Ado，Aec或不存在；A³⁹是D-或L-Lys，D-或L-Arg，HN-CH((CH₂)_n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O)，Ava，Ado，Aec，或Aun，或不存在；每一次出现的X¹独立地选自由(C₁-C₆)烷基，OH和卤素构成的组中；R¹是OH，NH₂，(C₁-C₃₀)烷氧基，或NH-X²-CH₂-Z⁰，其中X²是(C₁-C₁₂)烃基部分，以及Z⁰是H，OH，CO₂H或CONH₂；X³是或-C(O)-NHR¹²，其中每一次出现的X⁴独立地为-C(O)-，-NH-C(O)-或-CH₂-，且其中每一次出现的f独立地为1-29的整数；R²和R³各自独立地选自由H，(C₁-C₃₀)烷基，(C₂-C₃₀)烯基，苯基(C₁-C₃₀)烷基，萘基(C₁-C₃₀)烷基，羟基(C₁-C₃₀)烷基，羟基(C₂-C₃₀)烯基，羟基苯基(C₁-C₃₀)烷基，以及羟基萘基(C₁-C₃₀)烷基构成的组中；或R²和R³其中之一是(C₁-C₃₀)酰基，(C₁-C₃₀)烷基磺酰基，C(O)X⁵，或其中Y是H，OH或NH₂；r是0-4；q是0-4；以及X⁵是(C₁-C₃₀)烷基，(C₂-C₃₀)烯基，苯基(C₁-C₃₀)烷基，萘基(C₁-C₃₀)烷基，羟基(C₁-C₃₀)烷基，羟基(C₂-C₃₀)烯基，羟基苯基(C₁-C₃₀)烷基或羟基萘基(C₁-C₃₀)烷基；每一次独立出现的e独立地为1-4的整数；每一次独立出现的m独立地为5-24的整数；每一次独立出现的n独立地为1-5的整数；每一次独立出现的R¹⁰和R¹¹各自独立地为H，(C₁-C₃₀)烷基，(C₁-C₃₀)酰基，(C₁-C₃₀)烷基磺酰基，-C((NH)(NH₂))或以及每一次出现的R¹²和R¹³各自独立地为(C₁-C₃₀)烷基；条件是：(i)所述的化合物不是：(Ser⁸，β-Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂(SEQ ID NO.779)；(Gly⁸，Aib³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂(SEQ ID NO.780)；或(Gly⁸，β-Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂(SEQ ID NO.781)；(ii)当A⁷是Ura，Paa或Pta时，则R²和R³不存在；以及(iii)当R¹⁰是(C₁-C₃₀)酰基，(C₁-C₃₀)烷基磺酰基，-C((NH)(NH₂))或时，则R¹¹是H或(C₁-C₃₀)烷基。