抑制HIV复制的嘧啶和三嗪

摘要

本发明涉及式(I)的HIV复制抑制剂，其N－氧化物，药学上可接受的加成盐，季铵或立体化学异构形式，它们的医药用途，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。

主权项

1.一种式(I)化合物：其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团：-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1-b2-b3-代表下式的二价基团：-CH2-CH2-CH2- (b-1)；n为0、1、2、3或4；在-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)的情况下，则n也可为5；m为0、1、2、3；q为0、1或2；p为1或2；R1为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每个R2独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团：其中每个A1独立为N、CH或CR6；和A2为NH、O、S或NR6；X1为-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；X2为-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；或被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，以及除了列举的所述取代基外，所述C1-6烷基的两个成对氢原子也可被C2-5链烷二基置换，因而形成螺环；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，所述取代基各自独立选自羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一个或多个取代基取代的C2-6 烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一个或多个取代基取代的C2-6 炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；X3为-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X2a-、-C1-4链烷二基-X2b-C1-4链烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；其中X2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4为卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、-NR13R14或R7；R5为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6为C1-4烷基、NR13R14或多卤代C1-4烷基；R7为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6 烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环链系统可任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)；R8为氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自独立为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；NR13R14；-C(＝O)-NR13R14；-CH(＝NR11)或R7，其中各个上述C1-6烷基可任选且各自独立被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、亚氨基、NR13R14，多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或R9和R10可以结合在一起形成下式的二价或三价基团： -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) -CH2-CH＝CH-CH2- (d-6) ＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)；R11为氰基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；-C(＝O)-NR13R14；或任选被C1-4烷氧基、氰基、NR13R14或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-4烷基；R12为氢或C1-4烷基；R13和R14各自独立为氢、Het、任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6 烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；R15为任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R16为R7或任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R17如果存在，则各自独立为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR13R14、任选被一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基的取代基取代的C2-6烯基；任选被一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基的取代基取代的C2-6炔基；并且可能时，R17也可通过双键和-b1-b2-b3-部分连接，如此则R17为＝O、＝S、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任选被氰基、羟基、卤代基、硝基取代；Q代表氢、C1-6烷基、卤代基、多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-NR13R14或-NR9R10；Z为C-Y，其中：Y代表氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR8、-NH-S(＝O)R8、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4链烷二基)-CO-N(R8)2、-C(＝O)R8、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R8、-C(＝O)-NH-R8、-C(＝NH)R8、芳基；或任选被一个或多个卤原子取代的C2-6烯基；任选被一个或多个卤原子取代的C2-6炔基；被氰基或被-C(＝O)R8取代的C1-6烷基；芳基是苯基或被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6 烷基NR13R14、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、R7或-X3-R7；Het为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中所述碳环系或杂环系可各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)。